Tim prof. Liufu Denga sa Farmaceutskog fakulteta Univerziteta Jiao Tong u Šangaju (doktoranti Lingling Wu i Xiaochuan Hong su prvi autori) objavio je istraživački rad u Science Immunology pod naslovom: Nekanonska MAVS signalizacija ograničava antitumorski imunitet vođen dendritskim ćelijama inhibiranjem IL-12.
Studija je istraživala ulogu mitohondrijalnih antivirusnih signalnih proteina (MAVS) u imunitetu tumora, otkrila njihov odnos s imunološkim odgovorom i potencijalnim terapijskim značajem i otkrila da gašenje dijela urođenog imunog sistema pojačava antitumorsko djelovanje. Konkretno, za razliku od svoje uloge u antivirusnom odgovoru, MAVS može podržati rast tumora i ometati antitumorsku terapiju. Suprotno tome, uništavanje MAVS-a u dendritskim ćelijama (DC) potiče antitumorske CD8+ T ćelijske odgovore bez utjecaja na druge populacije imunoloških ćelija. Pored toga, brisanje MAVS je povećalo ekspresiju interleukina-12 (IL-12) u dendritskim ćelijama u mikrookruženju tumora i u drenirajućim limfnim čvorovima, a čini se da delecija utiče i na transport tumorskih antigena do drenaže limfni čvorovi, a ne prezentacija antigena.
Ovi nalazi ukazuju na to da inhibicija MAVS signalnog puta u dendritskim ćelijama (DC) povećava imunitet protiv tumora i poboljšava postojeće terapije raka (radioterapija, terapija blokadom imunoloških kontrolnih tačaka).
Percepcija citoplazmatske RNK posredovana mitohondrijalnim antivirusnim signalnim proteinom (MAVS) igra važnu ulogu u imunološkom nadzoru protiv patogena i tumora. Nakon prepoznavanja virusne RNK, RIG-I i MDA5 aktiviraju svoj zajednički spojni protein MAVS, koji potom inducira proizvodnju interferona tipa I (IFN-I) i drugih proinflamatornih citokina.
Endogeni MAVS put u tumorskim ćelijama posreduje virusni mimetički program koji inducira IFN-I signalizaciju, pojačava antitumorski imuni odgovor i na kraju povećava podložnost blokadi imunološke kontrolne tačke. Ova povećana imunogenost tumora uočena je u nekoliko različitih epigenetskih terapija. Osim toga, nekoliko nedavnih studija je identificiralo dodatne funkcije MAVS-a koje su neovisne o IFN-I odgovoru, na primjer, MAVS održava stabilnost p53 proteina sprečavajući stvaranje p53-MDM2 kompleksa kao odgovor na oštećenje DNK i promovira homeostazu limfocita unutar crijevnog epitela preko interferonskog regulatornog faktora 1 (IRF1)-interleukina 15 (IL-15).
Iako se MAVS signalna kaskada smatra potencijalnom terapijskom metom za reaktivaciju mikrookruženja upalnog tumora T-ćelija, ostaje nejasno kako domaćin MAVS modulira imunološki odgovor tumora.
U ovoj studiji, tim je otkrio da MAVS put podržava rast tumora i narušava antitumorski imunitet putem genetski modifikovanog mišjeg modela, dok uništavanje MAVS-a u dendritskim ćelijama (DC) potiče antitumorske odgovore u CD8+ T ćelije.
Konkretno, nokdaun MAVS u dendritskim ćelijama je poboljšao CD8+ T ćelije na IFN-I nezavisan, ali IL-12-zavisan način. Mehanički, delecija kaskade RIG-I/MAVS aktivirala je neklasični NF-κB put, koji je zauzvrat inducirao proizvodnju IL-12 u dendritskim ćelijama, čime je promovirao unakrsnu reaktivnost između CD8+ T ćelija i dendritske ćelije. Pored toga, modeli tumorskih miševa sa nokautom MAVS-a bili su osjetljiviji na terapiju blokadom kontrolne tačke anti-PD-L1 imunog sistema i radioterapiju i promovirali su održavanje efektorskih CD8+ T ćelija.
Ovi rezultati sugeriraju da ometanje MAVS puta u dendritskim stanicama može biti obećavajuća terapijska strategija raka za poboljšanje antitumorskog imunološkog odgovora, posebno u kombinaciji s tretmanima kao što su radioterapija i terapija blokadom imunoloških kontrolnih tačaka.
