Biološka osnova ljudskog starenja ostaje jedno od najvećih naučnih pitanja bez odgovora. Starenje je složen proces obilježen postepenom degradacijom ćelijskih funkcija, pod utjecajem bioloških faktora, faktora okoline i načina života. Mitohondrije, kao glavno energetsko čvorište ćelija, su vrlo dinamične organele, a sve veći dokazi sugeriraju da su izmijenjena mitohondrijska funkcija potencijalni ključni regulatori starenja, uklanjanje disfunkcionalnih mitohondrija i formiranje novih zdravih mitohondrija mogu održati njihovu funkciju i energetsku homeostazu, što je usko povezano. do dugovečnosti. Međutim, ostaje nejasno kako na ove funkcije utiče starenje i da li alternativne intervencije protiv starenja zahtevaju različite mitohondrijalne mreže.
PARP 1 (Poli (ADP-riboza) polimeraza-1, PARP 1)), kao poli ADP riboza polimeraza, igra važnu ulogu u popravci DNK i održavanju integriteta genoma. S druge strane, PARP 1, kao ćelijska smrt i medijator upale, također je uključen u regulaciju starenja i dugovječnosti. Utvrđeno je da inhibicija PARP 1 poništava oštećenje mitohondrija i ublažava genetske defekte u mitohondrijskom metabolizmu. Međutim, da li inhibicija PARP 1 može odgoditi proces starenja, specifičan mehanizam koji signalna mreža povezana s PARP 1- igra u starenju nije poznat.
Tim profesora Liua Tiemina i profesora Kong Xingxinga sa Škole prirodnih nauka Univerziteta Fudan objavili su 22. marta 2023. godine istraživački rad pod naslovom: Inhibicija PARP1 mišića produžava životni vijek AMPK PARilacijom i aktivacijom u Drosophila u časopisu PNAS.
Ova studija je istakla da inhibicija PARP 1 kod starih muva može produžiti životni vek, i otkrila je da bi srušenje PARP 1 u skeletnim mišićima moglo povećati aktivnost AMPK smanjenjem ADP-ribozilacije AMPK, što je ubrzalo mitohondrijalni promet i povećalo mišićni metabolizam i funkciju PGC. -1 i PINK 1, objašnjavajući molekularni mehanizam kojim PARP 1 / AMPK učestvuje u preciznoj regulaciji procesa starenja.
Tim je koristio strategiju gubitka funkcije (gubitak funkcije) i otkrio da se nokdaun muhe Parp 1 (mPARPKD) specifični za skeletne mišiće značajno povećao u starijoj dobi, poboljšao gladovanje i otpornost na oksidaciju, te da nema značajnih promjena u unosu hrane ili tjelesna težina; ovi fenotipovi su bili odsutni kod mladih mušica. Nakon istovremenog nokdauna Parp 1 i Ampk (mDKD) u skeletnim mišićima, dugovječnost, puzanje, otpornost na gladovanje i sposobnost oksidacije bili su slični kontrolnoj grupi i značajno inferiorni u odnosu na mPARPKD grupu.
Iako su prethodne studije izvijestile da PARP 1 stupa u interakciju s AMPK, precizna regulacija AMPK od strane PARP 1 nije konačna. U ovoj studiji smo potvrdili interakciju PARP 1 sa AMPK masenom spektrometrijom i pronašli oba vezujuća domena. Inhibicija PARP 1 funkcije smanjuje post-translacijsku PARilaciju modifikacije AMPK i povećava fosforilaciju AMPK. Posttranslacijska mjesta modifikacije PARilacije AMPK identificirana su tehnikama točkaste mutageneze.
Mehanističke studije su pokazale da skeletne mišiće-specifično rušenje PARP 1 pojačava regulaciju ekspresije PGC-1 sa povećanom generacijom mitohondrija, a istovremena regulacija PINK 1 ekspresije promovira uklanjanje oštećenih mitohondrija mitofagijom.
Studija po prvi put objašnjava gen za popravku oštećenja DNK Parp 1 inhibiciju ključnih molekula energetskog metabolizma AMPK preciznu regulaciju, povećanjem stvaranja mitohondrija i kontrolom kvaliteta mitohondrija, kompletiranje mitohondrija u prometu skeletnih mišića, čime se poboljšava metabolička funkcija skeletnih mišića, ostvaruje produženje života, sugerira da inhibicija PARP 1 osim što igra ulogu u tumoru raka, također je korisna za odlaganje starenja.
