U novoj studiji, istraživači iz Centra za rak Memorial Sloan Kettering (u daljem tekstu MSK tim) otkrili su ranije nepoznatu vezu između dvije važne karakteristike raka - hromozomske nestabilnosti i epigenetskih promjena. Ovo otkriće ne samo da otvara plodno novo polje za osnovna naučna biološka istraživanja, već ima i implikacije na kliničko liječenje. Nalazi su objavljeni online 7. juna 2023. u časopisu Nature pod naslovom "Epigenetska disregulacija od kromosomskog tranzita u mikronukleusima".
Kromosomska nestabilnost je povezana s promjenama u broju hromozoma koje nosi svaka stanica raka. Epigenetske promjene utiču na to koji su geni uključeni ili isključeni u ćeliji, ali ne mijenjaju njihov DNK kod.
Hromozomi su čvrsto zbijeni lanci DNK koji nose naše genetske informacije. Obično imamo 46 hromozoma po ćeliji - pola od oca, a pola od majke. Kada se ćelija podijeli kako bi proizvela svoje kćerke ćelije, svi ti hromozomi bi trebali biti prenijeti na nove ćelije kćeri, ali kod raka ovaj proces može poći užasno po zlu.
Jedno od velikih pitanja na koje moja laboratorija pokušava odgovoriti je kako hromozomska nestabilnost pokreće evoluciju raka, progresiju, metastaze i rezistenciju na lijekove", rekao je ko-korespondentni autor rada Samuel Bakhoum, dr Memorial Sloan Kettering Cancer Center. To je karakteristika raka. , posebno uznapredovalih karcinoma, zbog kojih normalan proces diobe stanica može potrajati umjesto 46 hromozoma, možda imate ćeliju koja sadrži 69 hromozoma odmah pored ćelije koja sadrži 80 hromozoma.
Preovlađujući stav u ovoj oblasti je da ćelije raka povećavaju svoje šanse za preživljavanje reorganizacijom svog genetskog materijala dok se dele. Ovaj proces povećava šanse za neke nasumične promjene koje omogućavaju novostvorenim ćelijama kćeri da se odupru napadima imunološkog sistema i medicinskim intervencijama.
Bakhoum kaže: "Međutim, ova nova studija sugerira da je ovo samo dio priče." To je zato što možete imati dvije ćelije raka, svaka sa istim brojem dodatnih kopija određenog hromozoma, ali svaka sa različitim genima uključenim ili isključenim. To je zbog dodatnih epigenetskih promjena.
Kromosomski transport u mikronukleusima potiče nasljedne epigenetske abnormalnosti. Slika iz Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06084-7.
Dr. Bakhoum je rekao: "Naša studija dalje pokazuje da mutacije u genima koji kodiraju epigenetski modificirajuće enzime zapravo nisu potrebne za pojavu epigenetskih abnormalnosti. Sve što je potrebno je prisustvo trajne hromozomske nestabilnosti. Ovo je neočekivani nalaz, ali zaista važan To također objašnjava zašto često nalazimo hromozomsku nestabilnost i epigenetske abnormalnosti kod uznapredovalih karcinoma otpornih na lijekove, čak i kada nema dokaza o vrsti mutacije za koju bismo očekivali da će uzrokovati epigenetski poremećaj."
Manje, dodatne jezgre u ćelijama - mikronukleusi (mikronukleusi) - obično su rijetke i brzo se eliminiraju prirodnim mehanizmima popravke stanice. Kada se u ćeliji uoči mnogo takvih mikronukleusa, to je pokazatelj da je u ćeliji nešto pošlo naopako, kao što se dešava kod raka.
Poput glavnog jezgra u ćeliji (koji se naziva i primarno jezgro), ovi mikronukleusi sadrže dio genetskog materijala. Ova nova studija pokazuje da sekvestracija hromozoma u mikronukleuse remeti sklapanje hromatina, u kojem se hromatin upakuje u hromozome tokom deobe ćelije. Ovo rezultira upornom epigenetskom disregulacijom koja se nastavlja nakon što se mikronukleus reintegriše u jezgro ćelije.
Ponovljeno formiranje i reintegracija mikronukleusa tokom mnogih ciklusa deobe ćelija dovodi do akumulacije epigenetskih promena. Ovo, zauzvrat, dovodi do povećanja razlika između različitih ćelija raka. Što su veće razlike između različitih ćelija raka unutar istog tumora, veća je vjerovatnoća da će neke ćelije raka postati otporne na bilo koji tretman koji se primjenjuje, što će im omogućiti da prežive i nastave nekontrolirano rasti.
Da bi razumjeli i kvantitativno odredili epigenetske promjene koje se dešavaju unutar ćelija, ovi autori su koristili niz složenih eksperimenata da izoluju mikronukleuse i ispitaju promjene koje se dešavaju u njima u poređenju sa jezgrama u ćelijama. To im je omogućilo da promatraju promjene u obrascu histonskih modifikacija, što je zauzvrat promijenilo pristup genima. Oni su također upoređivali netaknute mikronukleuse sa rupturiranim mikronukleusima i otkrili da je stupanj promjene bio čak i veći u rupturiranim mikronukleusima. Također su otkrili da postoji mnogo više promotorskih regija u mikronukleusu nego u jezgru.
U ključnom eksperimentu, ovi autori su ugurali hromozom u mikronukleus, a zatim mu dozvolili da se reintegriše u jezgro. Uporedili su ovaj avanturistički hromozom sa hromozomom koji je ostao na mestu. Dr Yael David iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center, ko-korespondentni autor rada, rekao je: "Naš model hromozoma, koji je slučajno Y hromozom, pokazuje značajne promjene u svom epigenetskom pejzažu i dostupnosti DNK. Ovo je značajno jer Proces kojim kromosom ulazi u mikronukleus ima veliki utjecaj na epigenetske promjene u jezgri, za koje znamo da igra ulogu u progresiji i evoluciji tumora. Sada imamo potvrdu da su hromozomska nestabilnost i epigenetske promjene usko povezane, te možemo pogledati dublje. i postaviti tačno prava pitanja o tome kako i zašto."
U međuvremenu, istraživači sa Univerziteta Harvard i Instituta za rak Dana-Farber objavili su još jedan rad u istom izdanju časopisa Nature pod naslovom "Nasljedni defekti transkripcije zbog aberacija nuklearne arhitekture" u kojem su pronađeni dodatni dokazi koji podržavaju nalaze MSK tima.
Kliničke implikacije
Autori napominju da ovo novo istraživanje ne samo da otkriva promjene koje se dešavaju u ćelijama raka, već nudi nadu za liječenje pacijenata.
Prisustvo hromozomske nestabilnosti i mikronukleusa mogu se koristiti kao biomarkeri kako bi se utvrdilo kojim pacijentima će vjerojatnije pomoći epigenetski modificirani lijekovi, rekao je dr. Bakhoum.
Osim toga, ovi nalazi mogu utrti put za nove tretmane. Jedno je pitanje trebamo li koristiti ove terapije epigenetske modifikacije za liječenje hromozomski nestabilnih ćelija", rekao je on. Ova studija pokazuje da se epigenetske promjene mogu dogoditi bez prisustva genetskih mutacija."
Dr. Bakhoum je dodao da, osim toga, ova nova studija sugerira da bi tekuća istraživanja o lijekovima koji direktno ciljaju na hromozomsku nestabilnost mogla imati koristi od kombinovanja s naporima za suzbijanje epigenetskih promjena.
