U novoj studiji, istraživači sa Weill Cornell Medical College u Sjedinjenim Državama otkrili su da glasnička RNK (mRNA) sadrži hemijske markere ključne za antivirusnu odbranu od ćelija. Ovo otkriće otkriva 50 godina misterije o svrsi ovih kemijskih modifikacija i sugerira da pogrešno usmjerene modifikacije mRNA mogu biti u osnovi nekih autoimunih i upalnih bolesti. Rezultati su objavljeni online u časopisu Nature 1. februara 2023. pod naslovom "Starenje mRNA oblikuje Cap2 metilom u mRNA sisara".
Konkretno, otkrili su da prisustvo uobičajene hemijske modifikacije na određenom mjestu na molekulu mRNA- -metilacija- - -pruža dodatnu zaštitu mRNA, štiteći je od narušavanja antivirusnih imunoloških mehanizama.
Dr. Samie Jaffrey, odgovarajući autor rada i profesor farmakologije na Medicinskom koledžu Weill Cornell, rekao je: "Mi znamo od 1970-ih da modifikacije metila u određenoj mjeri leže u osnovi normalnog funkcioniranja mRNA. To je vrlo zahvalno, stoga , da konačno steknu takvo znanje o njegovoj tačnoj ulozi."
mRNK kopiraju aktivni geni, koji prenose instrukcije van od DNK u jezgri do glavnog dijela ćelije, gdje se prevode u proteine.
Laboratorija Jaffrey proučavala je mehanizme koje ćelije koriste za regulaciju mRNA, na primjer, da promovišu ili inhibiraju njihovo prevođenje u proteine. Jedan od ovih regulatornih mehanizama je dodavanje hemijskih modifikacija mRNA. Ove hemijske modifikacije često uključuju metil modifikacije. U prethodnom istraživačkom radu, Jaffreyjev tim je razvio metode za otkrivanje jedne od ovih metil modifikacija, metil-adenozina (m6A) - -, koji kontrolira stabilnost mRNA u stanicama. Promjena m6A može dovesti do različitih vrsta raka.
Međutim, mRNA često sadrži još jednu hemijsku modifikaciju pod nazivom Cap 2. U novoj studiji, Jaffrey i Vladimir Despić, prvi autor rada i postdoktorski istraživač u laboratoriji Jaffrey, proučavali su hemijsku modifikaciju, čija je funkcija ostala misterija.
IRNK, baš kao i DNK koja ih generiše transkripcijom, sastoji se od niza baza koje se nazivaju nukleotidi. Kada se napravi mRNA, njen prvi nukleotid je "prekriven (također poznat kao zatvaranje)" malim organskim molekulom. Prvi nukleotid je također modificiran vezivanjem grupe koja se zove metil grupa.
Kada je ova vrsta metilacije prisutna na prvom nukleotidu, poznato je da mRNA ima standardnu kapu "Cap 1", za koju se zna da pomaže u zaštiti mRNA od imunoloških mehanizama koji prate sve što liči na virusnu RNK na ćelijskoj membrani.
Zanimljivo, neke mRNA dobijaju dodatnu metilaciju na svom drugom nukleotidu. Na pitanje zašto dolazi do ove dodatne "Cap 2" metilacije i zašto se pojavljuje na nekim mRNA umjesto na drugima, gotovo je nemoguće odgovoriti - uglavnom zato što biolozi nemaju dobar način da otkriju koja mRNA ima Cap 2 umjesto Cap 1 .
Jaffrey i Despic su započeli svoje istraživanje razvojem jedne takve metode- -koju nazivaju CLAM-Cap-seq- - - - -. Ovim pristupom otkrili su da se metilacija Cap 2 može dogoditi na bilo kojoj mRNK, ali relativno sporom brzinom, tako da ima tendenciju da se nađe samo na onoj mRNA koja je dugo prisutna u citoplazmi.
Konačno, pronašli su dokaze da dok Cap 1 uvelike smanjuje sposobnost mRNA da pokrene ćelijske antivirusne mehanizme, Cap 2 pruža ključnu dodatnu zaštitu. Oni su primijetili da kada je ćelijska mRNA samo Cap 1 tip, ove stanične mRNA aktiviraju upalne antivirusne mehanizme u stanicama, čak i u odsustvu virusa.
Ali, ovi autori su otkrili da je previše Cap 2 također loše. Kada su njihove dizajnirane ćelije brzo inkorporirale Cap 2 u mRNA, otkrili su da je mRNA invazivnih virusa počela dobivati Cap 2, štiteći ih od imunološkog napada i omogućavajući tim virusima da rastu nekontrolirano. Jaffrey je rekao: "Mislimo da se metilacija Cap 2 događa vrlo sporo, ne vrlo brzo, kako bi se smanjila mogućnost da na kraju sakrije virusnu RNK koja se brzo replicira od otkrivanja od strane imunološkog sistema."
Ovi nalazi, pored rješavanja dugogodišnje zagonetke Cap 2, otvaraju nove smjerove za translacijska istraživanja. Jedna od mogućnosti koju dr Jaffrey sada traži je da disfunkcija procesa Cap 1 / Cap 2 leži u osnovi nekih uobičajenih upalnih i autoimunih bolesti kao što je lupus i reumatoidni artritis, te da bi korekcija ove disfunkcije mogla biti novi tretman za ove bolesti.
Druga mogućnost, kaže on, je jačanje antivirusnog imuniteta inhibicijom Cap 2 u odsustvu virusnih infekcija bez boljeg liječenja.
Jaffrey Said, "Također proučavamo mogućnost korištenja Cap 2 modifikacije smanjenjem upalnih efekata terapijskih lijekova zasnovanih na mRNA (uključujući vakcine) u stanicama.
