Sve je jasnije da kronična upala povećava rizik od razvoja raka i potiče napredovanje tumora i metastaze. Hronična inflamatorna bolest crijeva je definirani faktor rizika za vrstu kolorektalnog karcinoma (CRC) poznatog kao karcinom povezan s kolitisom (CAC). Posebno, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom (UC) imaju veći rizik od razvoja CRC-a, sa prevalencijom do 20% unutar 30 godina od početka UC. Inflamatornu bolest crijeva karakterizira aberantna proizvodnja proinflamatornih citokina i masivna infiltracija imunoloških stanica, što potiče razvoj i napredovanje maligniteta.
Nedavno su istraživači iz prve pridružene bolnice Univerziteta Ningbo objavili članak pod naslovom "Nuklearna translokacija tioredoksina-1 promovira razvoj kolorektalnog karcinoma putem modulacije IL-6/STAT3 signalne ose kroz interakciju sa STAT3" u Theranostics . modulacija IL-6/STAT3 signalne ose kroz interakciju sa STAT3" u časopisu Theranostics, koji pruža nove uvide u mehanizam IL-6-pokrenute STAT3 aktivacije i identifikuje nuklearnu translokaciju Trx{{9} } kao potencijalni terapijski cilj za liječenje CRC i CAC kao potencijalni terapeutski cilj.
Tioredoksin 1 (Trx-1) je mali redoks protein koji se nalazi prvenstveno u citoplazmi. Njegova ekspresija je povećana kod nekoliko karcinoma uključujući kolorektalni karcinom (CRC). Međutim, uloga Trx-1 translokacije u jezgro kod raka nije poznata. U ovoj studiji smo istražili ulogu Trx-1 nuklearne translokacije u razvoju kolorektalnog karcinoma.
Western blot i imunofluorescencija su korišteni za detekciju ekspresije Trx-1 i STAT3. Ko-imunoprecipitacija je korištena za analizu endogenih interakcija Trx-1, STAT3 i nuklearnog mucina 1 u CRC ćelijama. Imunohistohemijska analiza Trx-1 i pSTAT3 nuklearnog bojenja u tkivima humanog kolorektalnog karcinoma. AOM/DSS-induciran model karcinoma povezanog s kolitisom miša (CAC) korišten je za proučavanje antitumorskih efekata Trx-1 inhibitora PX-12. Knock-in miševi sa mutacijom Txn1 (KK81-82EE) generirani su CRISPR/Cas9 tehnologijom, a CAC je induciran kod knock-in miševa i miševa divljeg tipa.
IL-6 je izazvao nuklearnu translokaciju Trx-1, a inhibicija ove translokacije je poništila IL-6-indukovane metastaze, invaziju i metastaze iz epitelnih u mezenhimalne ćelije. Utvrđeno je da nuklearni mucin 1 specifično posreduje u -6-indukovanoj translokaciji Trx-1-pSTAT3 kompleksa u jezgro. Ekspresija Nuklearne Trx-1 bila je usko povezana sa metastazama u limfnim čvorovima i udaljenim metastazama kod humanog kolorektalnog karcinoma. Pored toga, nuklearno bojenje Trx-1 je značajno i pozitivno korelirano sa nuklearnim bojenjem pSTAT3 u ljudskim tkivima kolorektalnog karcinoma.
PX-12, inhibitor Trx-1, značajno je narušio STAT3 aktivaciju i inhibirao razvoj AOM/dss-indukovanog CAC-a kod miševa. Osim toga, AOM/dss-indukovana nuklearna Trx-1 ekspresija je potisnuta kod Txn1(KK81-82EE) miševa, čime je inhibirana STAT3 aktivacija i napredovanje raka.
Trx-1 Inhibitor PX-12 inhibira napredovanje tumorigeneze povezane s kolitisom u mišjem modelu kolorektalnog karcinoma povezanog s kolitisom (CAC)
Slika sa: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Zaključno, rezultati ove studije sugeriraju da nuklearna translokacija Trx-1 igra ključnu ulogu u razvoju CRC-a kroz aktivaciju IL-6-STAT3 signalnog puta. Posebno, istraživači su pokazali da je ova translokacija potrebna za il -6-indukovane EMT i CRC metastaze. Osim toga, istraživači su utvrdili da Trx-1 i STAT3 formiraju funkcionalni kompleks sa proteinom nuklearnog filamenta 1, koji se translocira u jezgro i tako potiče napredovanje CRC-a.
Dakle, interakcija između Trx-1 i STAT3 predstavlja novi ključni mehanizam koji kontroliše IL-6 signalizaciju i razvoj CRC i metastaze. Rezultati ove studije pružaju važan uvid u mehanizam kojim il -6 pokreće STAT3 aktivaciju i identificira nuklearnu translokaciju Trx-1 kao potencijalnu terapijsku metu za liječenje CRC i CAC.
