U oktobru 2022. godine, jedini mišićni volonter na svijetu (Duchenneova mišićna distrofija, DMD), uključen u terapiju za uređivanje gena CRISPR, umro je tokom liječenja. 27-godišnji pacijent, po imenu Terry Horgan, imao je DMD sa rijetkom genetskom mutacijom i uzrokovao je njegovu smrt prije 30. godine. Terry je formirao tim za liječenje rijetkih bolesti (CRD) za svog rođenog brata Richarda Horgana, i potrošio milione dolara na svoju posebno razvijenu i dizajniranu CRISPR terapiju. Terry je bio jedini učesnik u terapiji.
CRD: Osnovan, željan spašavanja brata, posvećen terapiji za uređivanje gena
Duchenneova mišićna distrofija zahvaćena Terryjem je rijedak nasljedni poremećaj mišićne atrofije uzrokovan mutacijama u genu koji kodira za proizvodnju distrofina. Utječe na sve tipove mišića, uzrokujući gubitak pokretljivosti, što na kraju dovodi do respiratorne i srčane insuficijencije. Pacijenti sa DMD-om obično umiru prije 30. godine života. Jedna osoba na svakih 3.500 rođenih muškaraca je zahvaćena bolešću, koja je izuzetno rijetka kod žena.
Kako Terryjev DMD ima najrjeđu mutaciju, a nedavna genska terapija DMD obično cilja na djecu, Terry ne može imati koristi od nedavnih ispitivanja DMD genske terapije. Godine 2017, Richard, koji još uvijek studira na Harvard Business School, osnovao je CRD, neprofitnu organizaciju u Bostonu, s ciljem da prilagodi ličnu gensku terapiju za svog rođenog brata Terryja i liječi Terryjev DMD. Istraživački tim CRD sastoji se od profesionalaca sa Univerziteta Yale, Medicinskog fakulteta Chan Univerziteta Massachusetts i laboratorije Charles River (Slika 2). Istraživački tim je razvio i testirao jedinstveni DMD tretman za Terryjevu genetsku mutaciju i nazvao ga CRD-TMH-001.
CRD je 9. avgusta 2022. godine objavio da je Američka uprava za hranu i lijekove (Food and Drug Administration, FDA) odobrila CRD-TMH-001 za klinička ispitivanja, te da je primjena lijeka obavljena u Medicinski fakultet Univerziteta u Masačusetsu. Terapija je jednokratna, a Terry će primati intravenozne lijekove i biti pod nadzorom u bolnici nekoliko dana kako bi se osiguralo da nema nekontroliranih nuspojava. Nakon Terryjevog otpusta, CRD će pratiti pacijente 15 godina prema smjernicama FDA za praćenje progresije bolesti. Trenutno se terapija koristi samo za liječenje Terryja Horgana, a radi zaštite privatnosti pacijenata, CRD je neće komentirati nakon početka ispitivanja.
CRD-TMH-001 se koristi za liječenje Duchenneove mišićne distrofije korištenjem CRISPR tehnologije za pojačanu regulaciju drugog oblika distrofina (izotip), koji djeluje na promotor mišića i mutacije eksona 1 na proteinskim genima, čime se stabilizira ili može preokrenuti simptomatsko napredovanje Duchenneova mišićna distrofija. Ovo je prvo ispitivanje CRISPR terapije na ljudima dizajnirano da promijeni način na koji tijelo reagira na postojeći genetski kod, umjesto da mijenja sam gen. Ovo je ujedno i prvo ispitivanje personalizirane CRISPR terapije i prvo ispitivanje tehnika za uređivanje gena za DMD.
Terryjeva smrt je još jednom pokrenula pitanja o sigurnosti CRISPR-a
Za sada nije objavljen uzrok smrti Terryja Horgana. Izvještavanje o incidentu je dostavljeno FDA-i u skladu s kliničkim ispitivanjem. Nekoliko američkih istraživačkih timova razmatra mogući uzrok Terryjeve smrti i reklo je: "Ovo je složen zadatak koji može potrajati i do četiri mjeseca."
CRD-TMH-001 finansira Porodični fond Horgan, koji je u izjavi rekao: " Terryju je dijagnosticirana DMD kada je imao tri godine, voli kompjutere od djetinjstva i jednom je napravio svoje kompjutere. Kada je mogao i dalje hoda, igrao se žmurke na prilazu sa svojom porodicom. Kasnije u životu, Terry je počeo da koristi električna invalidska kolica, studirao informatiku na Univerzitetu Cornell i nastavio da radi na Odsjeku za informatiku. Terryjeva smrt je srceparajuće i ostaće upamćen kao heroj."
Genska terapija je probudila nadu u mnogim porodicama koje se suočavaju s rijetkim i neizlječivim bolestima, ali Terryjeva smrt je postavila pitanja o ukupnom obećanju terapije za uređivanje gena. CRISPR je bio kritično pomiješan od svog debija 2012. Neki naučnici vjeruju da CRISPR ima potencijal da promijeni medicinu pomažući u liječenju i prevenciji ozbiljnih bolesti kao što su rak i neurodegenerativne bolesti, mogao bi jednog dana pomoći u izliječenju ljudi s rakom ili HIV-om i omogućiti ljekarima da se poprave defektna DNK. Izumitelj alata dobio je Nobelovu nagradu 2020. Iako donosi nadu, CRISPR nije savršen. Neki naučnici vjeruju da je CRISPR izložen riziku od pogrešne izmjene DNK ili RNK u regijama izvan ciljanog mjesta, što može dovesti do neželjenih nuspojava. Na primjer, neočekivana modifikacija gena supresora tumora može dovesti do raka.
Sigurnosna pitanja u istraživanju tehnologije uređivanja gena nisu jedina. Jesse Gelsinger je umro 1999. u dobi od 18 godina u studiji koja je uključivala umetanje zdravih gena u njegovu jetru za borbu protiv rijetke metaboličke bolesti. On je 2019. modificirao DNK prije nego što su djevojčice bliznakinje, Lulu i Nana, rođene kako bi bile otporne na HIV. Više od 100 kineskih naučnika osudilo je Heov rad: "Direktni eksperimenti na ljudima mogu se opisati samo kao ludilo. Pandorina kutija je otvorena. Možda ćemo još imati tračak da je zatvorimo pre nego što bude prekasno." Pfizer je 2021. objavio da je pacijent je umro u ranom ispitivanju DMD genske terapije. Najnovije smrti povezane s tehnologijom CRISPR mogle bi potkopati povjerenje javnosti u njenu upotrebu na etički i siguran način.
Dr. Arthur Caplan, medicinski etičar na Univerzitetu New York, rekao je: "Znamo da CRISPR može promašiti svoj cilj. Znamo da CRISPR može biti djelimično efikasan, a takođe znamo da virusni vektori koji isporučuju terapiju in vivo mogu biti problematični. CRD-TMH-001 je urađen samo kod jednog pacijenta, a veličina uzorka je bila premala. Terryjeva smrt bi nas mogla natjerati da razmislimo o tome da li zaista volimo istraživanje samo na jednoj osobi? Etički, morate imati barem jednog suđenje, a mi moramo učiti iz podataka."
U međuvremenu, CRD, koji podržava razvoj terapija za uređivanje gena za 18 drugih rijetkih bolesti, rekao je u izjavi: " Terry je medicinski pionir čija su hrabrost i čvrsta odlučnost utrli put za finansiranje pacijenata sa rijetkim i ultra rijetkim bolestima i za razvoj novih terapija. Rad CRD tima je kritičan ne samo za razjašnjavanje rezultata, već i za opsežno rješavanje izazova genske terapije. Fjodor Urnov, stručnjak za CRISPR na Institutu za inovativnu genomiku na Kalifornijskom univerzitetu u Berkliju, rekao je: "Svaka smrt tokom ispitivanja genske terapije je prilika za procjenu polja. Terry je hrabar učesnik u ispitivanju i u okviru naših mogućnosti, moramo naučiti što je više moguće iz njegove smrti kako bismo otvorili put naprijed."
