Rak dojke je najčešći malignitet u svijetu, sa 2,26 miliona novih slučajeva u 2020. godini, što čini 11,7 posto ukupne incidencije raka.
Rak dojke je jedan od tumora zavisnih od receptora polnih hormona, njegova pojava i razvoj usko je povezan sa estrogenom i progesteronom, estrogenom u telu i estrogenskim receptorom ćelija raka dojke koji stimuliše proliferaciju ćelija raka. Rak dojke pozitivan na estrogenske receptore (ER plus) je najčešći podtip raka dojke, koji čini oko 75 posto.
Endokrina terapija u kombinaciji s CDK4/6 inhibitorima je prva linija liječenja uznapredovalog raka dojke uzrokovanog ER-om. Međutim, mnoge pacijentice s uznapredovalim karcinomom dojke razvijaju rezistenciju na CDK4/6 inhibitore i postojeće endokrine terapije, dok akumuliraju mnoge mutacije, uzrokujući poteškoće u liječenju.
Mutacije u genu estrogenskog receptora 1 (ESR1) najčešći su mehanizam rezistencije na endokrinu terapiju, koji se obično javlja kod oko 30 posto pacijenata liječenih inhibitorima aromataze.
Selektivni depresori estrogenskih receptora (SERD) smanjuju stabilnost ER vezivanjem za ER na površini ćelija raka, izazivajući njihovu degradaciju normalnim mehanizmom degradacije proteina ćelije, smanjujući na taj način nivoe ER i inhibirajući rast ćelija raka.
Štaviše, za razliku od modulatora koji inhibiraju aktivnost estrogena, SERD može teoretski inhibirati funkciju ER sveobuhvatnije posredovanjem u degradaciji ER, i može riješiti rezistenciju na lijekove uzrokovanu ER mutacijom.
Međutim, trenutno postoji samo jedan SERD odobren na globalnom nivou, poznat kao fluvezetan. Fulvestrant (Faslodex), razvijen od strane Astrazeneca, odobren je za upotrebu kod pacijenata s rakom dojke u postmenopauzi čija je bolest uznapredovala nakon liječenja lijekovima protiv estrogena kao što je tamoksifen. I u kombinaciji sa inhibitorom CDK4/6 pipersililom (Ibrance) za pacijente sa HR plus / HER2-metastatskim karcinomom dojke koje primaju ili su primale endokrinu terapiju, ali čija je bolest uznapredovala.
Faslodex je uspješan lijek u Astrazenecinom onkološkom procesu, ali prodaja je opala posljednjih godina kako patenti ističu. Trenutno je Chia Tai Tianqing, Hausen Pharmaceutical, Hangzhou Jiuyuan dobio odobrenje za proizvodnju generičkog lijeka za injekcije fluweisetn.
Zbog nedostataka fluvestrana, kao što su nezgodan način primjene (intraperitonealna injekcija), nedovoljna izloženost lijeku (nemogućnost postizanja maksimalne efektivne izloženosti) i slaba efikasnost u mutaciji ESR1
Elacestrant
elacestrant, oralni SERD koji se daje jednom dnevno koji je razvio Menarini /Radius za liječenje ER plus /HER2 -- uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, dobio je odobrenje za prioritetnu reviziju od strane FDA u avgustu s PDUFA datumom 17. februara, 2023.
OP{0}}
OP-1250, oralni lijek malih molekula koji je razvio OlemaOncology koji kombinuje potpuni antagonist receptora estrogena (CERAN) i aktivnost SERD-a, dobio je status ubrzanog postupka od strane FDA u julu ove godine za liječenje pacijenata s metastatskim dojkama rak sa ER plus i HER2-. Ovi pacijenti su prethodno primili jednu ili više endokrinih terapija (od kojih je barem jedna u kombinaciji sa CDK4/6 inhibitorom) za progresiju bolesti.
D-0502
Oralni D-0502 koji je nezavisno razvio Yifang Biologic je također brzo napredovao i ušao je u fazu 3 kliničke faze. Prema prospektu kompanije, D-0502 je pokazao dobru antitumornu aktivnost i sigurnost u pretkliničkim studijama i kliničkim ispitivanjima, a očekuje se da će postati "najbolji u klasi" oralni lijek koji cilja na SERD.
Većina gore navedenih SERD-a se daje oralno, a vrste lijekova više nisu ograničene na male molekule. Arvinasov ARV-471 i ice SPAR-ov AC682 su ER-ciljani proteolitički ciljani himera (PROTAC) proteinski depresivi.
Međutim, razvoj SERD-ova nije tekao glatko. Sanofi je najavio prekid globalnog programa kliničkog razvoja amcenestranta u avgustu nakon neuspjeha kliničkih ispitivanja AMEERA-3 i AMEERA{1}} faze 2.
Štaviše, Faza 2 acelERA Roche Giredestranta u liječenju raka dojke nije uspjela u aprilu, propuštajući primarni krajnji cilj za PFS.
Međutim, vrijedno je napomenuti da je nedavni usmeni SERD proboj! Očistite oblak razvoja cilja SERD.
Astrazeneca je danas objavila da je njegova sljedeća generacija oralnog selektivnog supresora estrogenskih receptora (SERD) kamizestranta (AZD9833) u liječenju pacijenata s lokalno progresivnim ili metastatskim karcinomom dojke, postigla svoj primarni cilj u fazi 2 kliničke studije SERENA{ {2}}. Čišćenje oblaka od usmenih SERD ciljeva i podsticanje razvoja ovog cilja.
Studija je bila multicentrična, randomizirana, otvorena studija na 240 pacijenata za procjenu efikasnosti i sigurnosti camizestranta u odnosu na fluvestrant kod pacijenata sa uznapredovalim ER plus / HER2- karcinomom dojke koji su prethodno primali endokrinu terapiju.
Rezultati: Pacijenti u grupi camizestranta (75 mg i 150 mg) postigli su statistički značajno i klinički značajno poboljšanje PFS u poređenju sa onima u grupi fluvestranta (500 mg). Osim toga, camizestrant se dobro podnosio i sigurnost je bila u skladu s prethodnim izvještajima, bez novih sigurnosnih signala.
camizestrant, novi oralni SERD i selektivni antagonist ER koji je neovisno razvio Astrazeneca, pokazao je antikancerogeno djelovanje u nizu pretkliničkih modela, uključujući mutacije aktivirane ER.
camizestrant je trenutno u dvije tekuće faze 3 studije, uključujući studiju Sina-4, za koju se očekuje da će uključiti 1.402 pacijenta, kako bi se ocijenila efikasnost i sigurnost camizestranta u kombinaciji s piperoksilom u odnosu na anastozola u kombinaciji s piperoksilom u prvoj liniji liječenja HR plus lokalno uznapredovali ili metastatski rak dojke.
Studija Sina-6, za koju se očekuje da će uključiti 302 pacijenta, ima za cilj procijeniti efikasnost i sigurnost camizestranta u kombinaciji sa inhibitorima CDK4/6 (piperoksil ili abesili) u prvoj liniji liječenja HR plus metastatskog karcinoma dojke sa detektivnim mutacijama ESR1.
U cjelini, industrija je vrlo optimistična po pitanju SERD-ova. Multinacionalne farmaceutske kompanije kao što su Astrazeneca i Roche, kao i domaće kompanije kao što su Hengrui Pharmaceutical i Simsen Pharmaceutical aktivno izlažu svoje pozicije u ovoj oblasti. I ta dominacija će uskoro biti prekinuta, a očekuje se da će Elacestrant biti odobren za prodaju sljedeće godine. Jefferies analitičari procjenjuju da će oralno SERD tržište, ako bude uspješno, vrijediti najmanje 7 do 8 milijardi dolara.
