Roche je 14. novembra najavio još jedan neuspjeh svog novog lijeka za Alchajmerovu bolest (AD). Ovog puta to je bila potkožna injekcija A monoklonskog antitela gantenerumaba.
Roche je u svom saopštenju naveo da Gantenerumab nije ispunio svoju primarnu krajnju tačku ni u jednoj od studija faze III, GraduateI i II, što je značajno usporilo progresiju demencije i riješilo gubitak pamćenja i oštećenje izvršne funkcije kod pacijenata s ranom Alchajmerovom bolešću. Lijek je poništio nivoe beta-amiloidnog proteina (A) koji su bili niži od očekivanih.
Oblast Alchajmerove bolesti bila je crna rupa u razvoju novih lekova. Gantenerumab nije jedini, ali su i mnogi drugi lijekovi propali, a čak su i oni koji su već na tržištu bili kontroverzni.
Roche ima dva A antitela u svom procesu, gantenerumab i krenezumab, za Alchajmerovu bolest. Oba ova lijeka su u kliničkom razvoju dugi niz godina, s čestim neuspjesima i beskrajnim troškovima istraživanja i razvoja.
Gantenerumab
Gantenerumab je potpuno humanizirano IgG1 monoklonsko antitijelo. Bilo je to prvo A monoklonsko antitijelo koje je ušlo u fazu I kliničkih studija i ubrizgano je subkutano. Gantenerumab ima visok afinitet za sve vrste agregata, sa najvećim afinitetom za A vlakna i plakove, i promoviše fagocitozu mikroglije posredovane FC receptorom do agregata A.
Roche je 2017. godine pokrenuo studije GraduateI i II, dvije globalne, dvostruko slijepe, randomizirane, placebom kontrolirane studije faze III koje procjenjuju sigurnost i efikasnost gantenerumaba kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću i blagim kognitivnim oštećenjem izazvanim Alchajmerovom demencijom (MCI). Ukupno 1965 pacijenata je randomizirano da primaju gantenerumab ili placebo u omjeru 1:1, postižući ciljnu dozu od 510 mg. Primarna krajnja tačka bila je promjena u odnosu na početnu liniju u Summation Clinical Dementia Score Scale (CDR-SB) u 116 sedmici.
Rezultati su pokazali da je u studijama GRADUATEI i GRADUATEII smanjenje skora težine demencije (CDR-SB) u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala gantenerumab bila -0.31 (p=0.0954) i {{5 }}.19 (p=0.2998), respektivno, ali nijedno od njih nije bilo statistički značajno. U poređenju sa placebom, pacijenti u GRADUATEI i GRADUATEII studijama sa gantenerumabom doživjeli su smanjenje od 8 posto i 6 posto odgođene kliničke progresije, respektivno. Osim toga, Gantenerumab je očistio A protein na nižim razinama od očekivanih.
Pored neuspeha GraduateI i II, Gantenerumab je pretrpeo dva prethodna neuspeha
Roche je 2010. godine pokrenuo kliničko ispitivanje faze II kako bi ispitao efikasnost gantenerumaba, monoklonskog antitijela usmjerenog na amiloid beta peptid, i proširio ovo ispitivanje na ispitivanja faze II/III 2012. Međutim, 2014. Roche je prekinuo kliničko ispitivanje zasnovano na ScarletRoAD o rezultatima privremenog testa neefikasnosti. (Naknadna analiza biomarkera i signala efikasnosti pokazala je da su veće doze ganteneurumaba bile efikasne kod pacijenata sa najnaprednijom bolešću, što je dovelo do studija Graduate I i II.)
Druga studija faze II/III, kodnog naziva DIAN-TU-001, procjenjivala je Ganteneurumab kod pacijenata sa autosomno dominantnom Alchajmerovom bolešću (ADAD). U februaru 2020. Roche je objavio da studija nije ispunila svoju primarnu krajnju tačku.
Krenezumab
Krenezumab, monoklonsko antitijelo specifično za beta-amiloidni protein, indicirano je za pacijente s ranom (prodromalnom ili blagom) Alchajmerovom bolešću. Genentech ga je kupio od ACImmunea 2006. Rocheova kupovina Genentecha vratila je lijek u Rocheove ruke.
U junu, Roche je objavio da Crenezumab nije ispunio svoju primarnu završnu tačku u ispitivanju faze II u okviru programa Inicijative za prevenciju Alchajmerove bolesti (API).
Ispitivanje APIADAD, koje su prvobitno predložili istraživači sa Instituta za Alchajmerovu bolest Bannera (BAI), bilo je prospektivno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano, paralelno grupno ispitivanje faze II validacije na pacijentima koji nisu imali kognitivna oštećenja, ali su pokazali najranije biološki znakovi AD. Ukupno 252 učesnika su regrutovana i nasumično raspoređena da primaju krenezumab ili placebo na pet do osam godina, pri čemu je 94 posto učesnika završilo studiju. Studija je osmišljena da procijeni potencijal krenezumaba da uspori ili spriječi Alchajmerovu bolest kod kognitivno neoštećenih ljudi koji nose specifičnu mutaciju gena koja uzrokuje rani početak Alchajmerove bolesti.
Rezultati su pokazali da ispitivanje nije pokazalo statistički značajnu kliničku korist za primarne krajnje tačke promjena u kognitivnim sposobnostima ili epizodnim memorijskim funkcijama; Tokom studije nisu identifikovani novi sigurnosni problemi.
Kao i Gantenerumab, Crenezumab je imao svoj dio neuspjeha
U 2014. godini, studija faze II Crenezumaba nije uspjela značajno odgoditi kognitivni i funkcionalni pad kod pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom bolešću u odnosu na placebo, ne ispunjavajući primarni cilj.
U siječnju 2019., Roche je najavio prekid dvije kliničke studije faze III CREAD1 i CREAD2 za Crenezumab u ranoj fazi AD, jer rezultati prve linije iz privremene analize od strane Nezavisnog odbora za praćenje podataka sugeriraju da Crenezumab možda neće ispuniti primarni cilj poboljšanja CDR-SB rezultata pacijenata na Sveobuhvatnoj skali za ocjenjivanje kliničke demencije.
Uprkos nizu zastoja u Alchajmerovoj bolesti, Roche je nastavio da pati. Nakon nove runde poraza, koji je Rocheov sljedeći potez? Put do tamne strane ili kraj može ovisiti o pronalaženju novih prednosti u detaljnoj analizi podataka iz dva nova lijeka u razvoju.
Trenutno su na tržištu u zemlji i inostranstvu dva nova lijeka za Alchajmerovu bolest, a to su Bojian's Aduhelm (na tržištu u Sjedinjenim Državama) i Green Valley Pharmaceutical Manamide sodium kapsule (na tržištu u Kini). A te dvije droge su bile oluja.
Aduhelm
Aduhelm je ljudsko monoklonsko antitijelo koje cilja amiloid beta (A), selektivno se veže za amiloidne naslage u mozgu pacijenata s AD, a zatim uklanja naslage iz mozga aktiviranjem imunološkog sistema.
Dana 7. juna 2021., FDA je objavila ubrzano odobrenje Bojianovog monoklonskog antitijela Aduhelm za liječenje blagog kognitivnog oštećenja (MCI) uzrokovanog Alchajmerom i blage Alchajmerove bolesti. Međutim, lijek je bio kontroverzan. Nakon odobrenja, Aduhelm je pretrpio niz negativnih efekata, kao što su zastoji u pokretanju važnih tržišta, ograničena upotreba, loši rezultati prodaje i raspuštanje prodajnog tima
Aduhelma je skoro jednoglasno odbijen od strane FDA savjetodavnog odbora zbog nepotpunih kliničkih ispitivanja i suprotstavljenih rezultata dva ispitivanja faze III.
Nakon što je Aduhelm u junu dobio ubrzano odobrenje FDA-e, tri stručnjaka iz savjetodavnog odbora FDA-e dala su ostavke u znak protesta.
Zbog nedostatka efikasnih i uvjerljivih rezultata Aduhelm testa, mnogi američki ljekari su javno rekli da ne bi preporučili upotrebu Aduhelma u kliničkoj praksi.
Dana 8. jula 2021., FDA je objavila da će suziti opseg i metodu upotrebe Aduhelma, čineći ga u skladu sa stadijumom bolesti i populacijom proučavanim u kliničkim ispitivanjima, te se koristi samo za liječenje pacijenata s blagim simptomima AD.
Nakon komercijalnog lansiranja Aduhelma, pacijentima koji primaju Aduhelm terapiju potrebna je intravenska primjena (oko 1 sat) u bolnici i koordinacija praćenja. Svaka infuzija se daje svake 4 sedmice, a cijena svake infuzije je oko 4312 dolara. Cijena infuzije visoke doze je oko 56 USD,000 godišnje, što je prilično skupo. Treće tromjesečje 2021., Aduhelmovo prvo puno tromjesečje nakon odobrenja, iznosilo je sumornih 300 USD,000 u prodaji.
Početkom novembra 2021. godine, stariji pacijent je preminuo nakon što je primio lijek Aduhelm za Bojianovu Alchajmerovu bolest.
U novembru 2021. godine, Bojian je dobio "negativan trend glasanja" o aplikaciji Aduhelma od Komiteta za lijekove za humanu upotrebu (CHMP) Evropske agencije za lijekove, koji je odbio marketing Aduhelma u Europi.
Ranije u decembru 2021. godine, zbog lošeg rada Aduhelma i neuspjeha njegovog komercijalnog listinga, Bojian je planirao otpustiti do 1,000 zaposlenika, među kojima je Bojianov glavni direktor za istraživanje i razvoj, AlfredSandrock, bio primoran da podneti ostavku.
Bojian je 20. decembra 2021. odlučio značajno smanjiti cijenu Aduhelma za polovicu, sa 56 USD000 na 28 USD000.
U martu ove godine, Eisai je revidirao svoj sporazum o saradnji u vezi sa Alchajmerovom bolešću sa Bojianom. Prema novom sporazumu, Eisai će od 1. januara 2023. od Bojiana primati slojevitu naknadu na osnovu neto prodaje, dok će Zaventai i Bojian dijeliti prihode i gubitke od prodaje Aduhelma. Iz sadržaja promjene, Aduhelm je postao Eisaijev "napušteni sin".
U aprilu 2022., američki centri za Medicare i Medicaid usluge (CMS) su službeno odlučili da striktno ograniče pokrivenost Bojianovog kontroverznog lijeka za Alchajmerovu bolest Aduhelm samo na pacijente koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima.
U aprilu 2022. godine, Bojian je odlučio da povuče prijavu za stavljanje u promet (MAA) za Aduhelm podnesenu u Evropi.
...
Manoza natrijum kapsula
Mannut natrijum kapsula (GV-971, trgovački naziv: Phase 9 1) je oligosaharid niske molekularne kiseline pripremljen od ekstrakta morskih smeđih algi. Studije o njegovom mehanizmu djelovanja su pokazale da GV-971 može poboljšati kognitivnu disfunkciju remodeliranjem ravnoteže crijevne flore, inhibiranjem abnormalnog povećanja specifičnih metabolita crijevne flore, smanjenjem periferne i centralne upale, smanjenjem taloženja amiloida i Tau proteina hiperfosforilacija.
Dana 2. novembra 2019. godine, GV-971 je uslovno odobren od strane Nacionalne uprave za hranu i lijekove za oglašavanje blage do umjerene Alchajmerove bolesti radi poboljšanja kognitivnih funkcija pacijenata. Nakon domaćeg odobrenja, Green Valley pharmaceutical je počeo sa GV-971 izlaganjem. GV-971 Međunarodnu multicentričnu aplikaciju za kliničko ispitivanje faze 3 (IND) odobrila je američka FDA u aprilu 2020. i pokrenuta je u oktobru 2020.
U maju ove godine GV-971 je obustavio svoj međunarodni izgled. Green Valley Pharma je objasnila da će zbog uticaja povećane stope linjanja i finansiranja, međunarodno multicentrično kliničko ispitivanje faze III Faze IX ® koje je trenutno u razvoju biti prekinuto unaprijed.
Kontroverze oko GV-971 uglavnom dolaze iz akademske zajednice, uglavnom usmjerene na podatke o kliničkim ispitivanjima, nejasni mehanizam i druga pitanja
Rao je 28. novembra 2019. prijavio Geng Meiyu falsifikat pod svojim pravim imenom, rekavši da je istraživanje "nemoguće bez falsifikovanja". Ovo je uglavnom zasnovano na radu tima Genga Meiyua sa Šangajskog instituta Materia Medica, Kineska akademija nauka, koji je predstavljen na naslovnici CellResearch-a 6. septembra 2019., uvodeći princip GV-971.
Dana 6. jula 2020., profesor Rao je ponovo objavio kratak komentar na CellResearch, dovodeći u pitanje "probleme citiranja" rada Gengovog tima i "probleme korisnosti" GV-971. Rao je također izrazio potencijalnu zabrinutost zbog kredibiliteta studije, rekavši da nikada nije naišao na lijek s toliko meta koji bi mogao liječiti ili ublažiti bolest.
Ministarstvo nauke i tehnologije je 21. januara 2021. godine izdalo Obavijest o istrazi i postupanju u vezi sa sumnjom na prevaru u radu, u kojoj je zaključak istrage istraživačkog rada Geng Meiyua glasio: nije pronađena prevara, ali je bilo određenih zloupotreba slike.
U decembru 2021. izrečena je prvostepena presuda u predmetu Geng Meiyu protiv klevete protiv Rao Yija, kojim je odbijen zahtjev Genga Meiyua da se Rao izvini i vrati svoju reputaciju na relevantnoj platformi. Sud je čuo da legitimne akademske kontroverze i kritike treba dozvoliti u kontekstu medicinskog razvoja.
Dana 16. maja 2022. godine, na javnom nalogu "Raouyi Science", članak pod naslovom "Green Valley najavljuje zaustavljanje stranog 971 testa bez "tamne noći"? Zaustavljanje domaće prodaje prvi je korak za promjenu kursa" ponovo je doveden u pitanje . U govoru pod naslovom "Skrivanje od čega? Jedan dio kaže: "Zelena dolina je zaradila mnogo novca zbog 971. Zar to nije dovoljno novca za ovu kliničku studiju? Bojim se da nastavim jer se bojim da ću biti razotkriven."
Trenutno, pacijenti s Alchajmerovom bolešću čine oko 60 posto do 80 posto svih pacijenata s demencijom, postao je ozbiljan društveni problem. Prema statističkim podacima, broj oboljelih od Alchajmerove bolesti u svijetu je premašio 50 miliona, a očekuje se da će taj broj 2050. godine premašiti 152 miliona, među kojima će 13,8 miliona biti starijih od 65 godina.
Pored Rochea i Bojiana, multinacionalne farmaceutske kompanije kao što su Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Merck i Astrazeneca također su privukle veliki kolač na tržištu Alchajmerove bolesti, ali su gotovo sve zbrisane.
2012. godine Pfizer i Johnson & Johnson objavili su da zaustavljaju razvoj Bapineuzumaba, lijeka za Alchajmerovu bolest;
2016. Eli Lilly-jev visokoprofilni lijek protiv AD solanezumab nije ispunio očekivanja u fazi 3 ispitivanja;
U 2017. godini, Merck je objavio da obustavlja razvoj verubecestata, BACE inhibitora koji smanjuje nivoe beta-amiloida u plazmi.
Lilly i Astrazeneca su 2018. godine najavili prekid kliničkih ispitivanja faze III Lanabeceste (BACE inhibitora), oralnog inhibitora za Alchajmerovu bolest.
U 2018. godini, Pfizer je najavio povlačenje iz AD istraživanja i razvoja.
Iako je bilo mnogo primjera neuspjeha u istraživanju lijekova protiv AD, ali suočeni s ogromnim tržištem plavog oceana, još uvijek postoje farmaceutske kompanije jedna za drugom.
Bojian i Eisai lecanemab
Dok je Bojian i Eisaijev prvi lijek protiv AD, Aduhelm, zapao u nevolje, njihov drugi lijek, lekanemab, izgleda da će biti uspješan. Bojian i Weisaijeva očekivanja od Aduhelma također se postepeno prebacuju na lekanemab. Opravdajući očekivanja, lekanemab je postigao svoju primarnu krajnju tačku u septembru u fazi 3 validirane kliničke studije za liječenje pacijenata sa blagim AD i blagim kognitivnim oštećenjem povezanim s AD. U isto vrijeme, ispitivanje je ispunilo sve ključne sekundarne krajnje tačke.
Hengrui Medicine SHR-1707
Domaća kompanija, Hengrui Pharmaceutical, također razvija injekciju monoklonskih antitijela, SHR-1707, ciljanu na A protein, koja će se koristiti u liječenju Alchajmerove bolesti. Dana 10. marta 2021. aplikacija SHR-1707 u kliničkom ispitivanju dobila je implicitno odobrenje NMPA za liječenje Alchajmerove bolesti. SHR-1707 je prvo klinički deklarirano A antitijelo u Kini. Osim toga, faza I, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija SHR-1707 je provedena u Sjedinjenim Državama kako bi se ocijenila sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i farmakodinamika jedne intravenske primjene SHR{{ 8}} kod zdravih odraslih i starijih subjekata.
Novartis Amilomotide
Faza IIb dvostruko slijepo placebo kontrolirano ispitivanje Amilomotida, A vakcine koju je razvio Novartis, pokazalo je snažan serološki odgovor u grupi koja je primala amilomotid, sa 55,1 posto u grupi koja je primala dozu od 150 ug i 81,1 posto u grupi sa dozom od 450 mg. Dobijte pozitivne rezultate.
Pronalaženje novih lijekova nije lako, a put do "crne rupe" Alchajmerove bolesti još je teži. Odustajanje je vrlo jednostavno, ali, izaberite ovaj put, šta ako uspije?
