M6A je najčešći tip hemijske modifikacije na mRNK eukariotskih ćelija, a njegovo uspostavljanje, čitanje i brisanje su respektivno dinamički i reverzibilno regulisani odgovarajućom metilazom (pisač), vezivnim proteinom (čitač) i demetilazom (brisanje). Istraživanja su pokazala da m6A može sudjelovati u regulaciji različitih fizioloških ili patoloških procesa u tijelu, uključujući razvoj embriona, razvoj tumora i neurodegenerativne bolesti, regulacijom spajanja mRNA, nukleacije, stabilnosti i translacije tijekom cijelog životnog ciklusa. Međutim, regulatorna uloga i ključni molekularni mehanizmi m6A u održavanju homeostaze organa tokom fiziološkog starenja tek treba da se razjasni.
Istraživačka grupa Liu Guanghuija i Qu Jingova istraživačka grupa Instituta za zoologiju Kineske akademije nauka, zajedno sa istraživačkom grupom Ciweimina i istraživačkom grupom Zhang Weiqija sa Pekinškog instituta za genomiku, objavili su istraživački rad pod naslovom m6A epigenetska regulacija homeostaze tkiva tokom primitivno starenje online na Nature Aging. U ovoj studiji koristili smo model istraživanja više organa fiziološkog starenja neljudskih primata (majmun Cynomolgus), u kombinaciji sa istraživačkim sistemom zasnovanim na uređivanju genoma i usmjerenoj diferencijaciji ljudskih matičnih ćelija, te sistematski mapirali dinamičku mapu modifikacije RNK m6A u proces starenja organa i ćelija, analizirali promene modifikacije metilacije RNK i srodne homeostaze ekspresije gena, i istražili novi mehanizam METTL3 – m6A – NPNT puta koji reguliše starenje skeletnih mišića.
Ova studija je kroz sistematsku histološku analizu jetre, skeletnih mišića i srca mladih i starijih majmuna koji jedu rakove otkrila da su povećano nakupljanje masti, pojačana regulacija inflamatornih faktora i smanjenje lamina B1 uobičajene karakteristike starenja u tri tkiva; Studija je također otkrila degenerativne promjene povezane sa starenjem, kao što su povećanje apoptotičkih stanica u skeletnim mišićima, atrofija mišićnih vlakana i hipertrofija vlakana miokarda u srcu. Nadalje, korelacija između modifikacije m6A i homeostaze genske ekspresije, kao i regulacije starenja u različitim tkivima, otkrivena je zajedničkom analizom mapa prividnih modifikacija m6A i odgovarajućih transkriptomskih mapa tri tkiva. U poređenju sa jetrom i srcem, studije su posebno otkrile smanjenje ukupne modifikacije m6A i smanjenje nivoa ekspresije jezgre metiltransferaze METTL3 u skeletnim mišićima. Nadalje, kroz CRIPSR/Cas9 tehnologiju, uspostavljene su METTL3 nokautirane ćelije miotube koje su izvedene iz ljudskih embrionalnih matičnih ćelija. Utvrđeno je da odsustvo METTL3 dovodi do degenerativnih promjena kao što su atrofija, apoptoza i ubrzano starenje u stanicama miotube, što je u skladu s fenotipom starenja skeletnih mišića. Daljnje studije mehanizama pokazale su da NPNT, kao nizvodni efektor METTL3, igra ulogu u održavanju stabilnosti ćelija skeletnih mišića, dok ekspresija METTL3 ili NPNT komplementa posredovana vektorom Lentivirusa može u određenoj mjeri odgoditi starenje ljudskih ćelija miotube. Konačno, kroz tretman inhibitorima aktivnosti enzima METTL3 i prekomjernu ekspresiju mutanata aktivnosti enzima METTL3, studija je potvrdila da METTL3 promovira ekspresiju NPNT i održava homeostazu ćelija miotube na način ovisan o m6A. Također je otkriveno da m6A vezujući protein IGF2BP1 može vezati i stabilizirati NPNT mRNA modificiranu m6A.
Ukratko, ova studija otkriva dinamičke promjene modifikacije m6A u tri važna organa/tkiva primata tokom fiziološkog starenja i njihov odnos sa homeostazom ekspresije gena, te razjašnjava ulogu i mehanizam METTL3-m6A-NPNT puta u održavanju ljudskog homeostaza skeletnih mišića. Istraživanje je produbilo razumijevanje naučnika o uključenosti m6A u održavanje homeostaze funkcije ljudskih organa i epigenetskog mehanizma regulacije transkripcije starenja. Pruža sistematsku platformu za efikasnu integraciju modela organa primata i sistema derivata ljudskih matičnih ćelija za istraživanje starenja skeletnih mišića i pruža potencijalne molekularne ciljeve i strategije intervencije za odlaganje starenja skeletnih mišića ili liječenje degenerativnih bolesti skeletnih mišića povezanih sa starenjem, kao što je sarkopenija.
Posao su završili Institut za zoologiju, Pekinški institut za genomiku, Kineska akademija nauka Institut za matične ćelije i regenerativnu medicinu, bolnica Capital Medical University Xuanwu, itd. Istraživački rad je dobio podršku Ministarstva nauke i tehnologije, Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine i Kineska akademija nauka.
