Kako spriječiti ulazak novog koronavirusa u ćeliju domaćina kako bi se spriječila infekcija? Grupa biomedicinskih naučnika otkrila je rješenje.
Znanstvenici koje je vodio Maurizio Pellecchia sa Medicinskog fakulteta Univerziteta Kalifornija Riverside izvijestili su u časopisu Molecules da dvije proteaze smještene na površini ćelija domaćina koje su odgovorne za preradu virusne invazije - enzimi koji razgrađuju proteine - mogu biti inhibirane. Ova inhibicija proteaze sprečava SARS-CoV2, koronavirus koji uzrokuje COVID-19, da napadne ćelije domaćina.
Spike glikoprotein
Vanjska površina koronavirusa sadrži važan protein nazvan spike glikoprotein ili S-glikoprotein. S-glikoprotein je odgovoran za davanje koronavirusu tipičnog oblika krune, što je neophodno za ulazak čestica virusa u stanice domaćina. Međutim, proteaza ćelije domaćina mora prvo obraditi ili izrezati ovaj površinski protein virusa kako bi virus mogao ući u ćeliju.
Pellecchia-in laboratorij i drugi istraživači shvatili su da osim prethodno otkrivene proteaze nazvane TMPRSS2, novi SARS-CoV2 koronavirus može obrađivati i druga ljudska proteaza nazvana furin. Uđite u tijelo virusa.
GG quot; Obrada furinom proteaze domaćina uobičajeni je mehanizam za ulazak virusnih fuzijskih proteina i određenih bakterijskih toksina u ćelije," rekao je Pellecchia, profesor biomedicine koji je vodio istraživački tim. SARS-CoV2 takođe koristi ovaj mehanizam.' proteolitičko cijepanje' svojstva njegovog S-glikoproteina mogu odrediti može li se virus proširiti na različite vrste, poput slijepih miševa ili deva na ljude."
Fuzijski proteini kombiniraju svojstva više od jednog proteina. Proteoliza se odnosi na proces razbijanja peptidnih veza između aminokiselina u proteinu, što dovodi do cijepanja proteina.
S-glikoprotein koronavirusa sadrži tri mjesta cijepanja obrađena ljudskom proteazom domaćina. Tačna priroda i redoslijed ovih mjesta cijepanja, kao i njihove odgovarajuće proteaze za preradu, mogu odrediti nivo patogenosti virusa i može li preći preko vrste.
Pellecchia je objasnio da toksin antraksa sličan SARS-CoV2 treba tretirati ljudskim krznom kako bi zarazio makrofage (vrstu bijelih krvnih zrnaca). Koristeći antraks toksin kao model sistema, njegov tim otkrio je inhibitor TMPRSS2 i furina u ćelijskim i životinjskim modelima, koji mogu efikasno inhibirati ulazak toksina u ćelije.
Nedavno je kliničko ispitivanje za pacijente sa COVID-19 počelo koristiti inhibitor TMPRSS2 inhibitor kamostat.
GG "; Međutim, otkrili smo da je kamostat vrlo loš inhibitor furina," Rekao je Pellecchia.&"Stoga, naša trenutna istraživanja pozivaju na razvoj više inhibitora proteaza ili inhibitornih koktela koji mogu istovremeno ciljati TMPRSS2 i furin da spreče SARS-CoV2 da uđe u stanice domaćina."
Pellecchia je dodao da je do sada mjesto cijepanja furina u SARS-CoV2 bilo povezano s pojačanom patogenošću. Međutim, u ćelijskim laboratorijskim studijama, uklanjanje gena furina nije uspjelo spriječiti virus da uđe, što ukazuje da je TMPRSS2 i dalje najvažnija proteaza.
Međutim, koristeći peptidnu sekvencu SARS-CoV2 S-glikoproteina, njegov tim je sada dokazao da nova mutacija ovog soja koronavirusa dovodi do toga da proces obrade virusne invazije furinom i TMPRSS2 postaje efikasniji i brži. .
Drugim riječima, SARS-CoV2 razlikuje se od ostalih manje patogenih sojeva po tome što učinkovitije koristi proteaze TMPRSS2 i furin za pokretanje invazije na ćeliju domaćina, GG; Rekao je Pellecchia.&"Iako je TMPRSS2 obilniji u plućima, furin se eksprimira i u drugim organima, što može objasniti zašto SARS-CoV2 može napasti i uništiti više organa."
Laboratorija kompanije Pellecchia&identificirala je snažne i djelotvorne predkliničke inhibitore furina i dokazala da se ovi inhibitori mogu razviti kao potencijalni terapijski lijekovi COVID-19, moguće u kombinaciji s lijekovima poput kamostata inhibitora TMPRSS2.
Pellecchia je rekao: GG; Tražimo dodatna sredstva za dizajn i razvoj dvostrukih inhibitora koji ciljaju i TMPRSS2 i furin. Ovo financiranje omogućit će nam da istražimo nove moguće učinkovite terapije protiv COVID-19 i podržimo istraživanje. Ove studije mogu imati dalekosežne primjene kako bi se izbjegle buduće pandemije koje bi mogle biti uzrokovane sličnim aktivacijskim mutacijama u drugim sojevima virusa."
Izvor: Bio Valley
