Proteklih godina, kineska implementacija sistema posjedovanja dopuštenih droga je također direktno podstakla nove inovacije lijekova. Kineske biofarmaceutske inovacije su u punom zamahu, a skoro 3000 biotehnoloških kompanija postepeno se kreće ka tome da postanu "nosioci B sertifikata" uz kontinuiranu promociju projekata istraživanja i razvoja. Mah naručeni cdmo (R & D plus proizvodnja) postao je neodoljiv trend. Proizvodnja po nalogu MAH-a vjerovatno će postati "sljedeći izlaz" za brzi razvoj kineske farmaceutske industrije!
Evo nekoliko važnih veza u procesu saradnje između MAH-a i cdmo-a:
01 Revizija sigurnosti
Cdmo se naziva "ugovorna organizacija za istraživanje i razvoj i proizvodnju", a također je i preduzeće za istraživanje i razvoj i proizvodnju lijekova. Bilo da se radi o laboratoriji za istraživanje i razvoj, proizvodnom pogonu ili proizvodnoj radionici, "sigurnost na prvom mjestu", a sigurnost je spas poduzeća. Mah bi uvijek trebao staviti sigurnost na prvo mjesto u reviziji cdmo preduzeća. Kada posjednik posjednika dozvole za upotrebu izvrši reviziju da postoje potencijalni sigurnosni rizici u cdmo R & D laboratoriji, također će predložiti da se to ispravi. Uostalom, nema osnova za povjeravanje bez sigurnosti. Jednom kada se podaci o istraživanju i razvoju izgube zbog sigurnosnih faktora kao što je požar, povjereni projekti istraživanja i razvoja i ogromna ulaganja će također biti "isprani"; Ako proizvodni pogoni i radionice cdmo preduzeća takođe imaju velike skrivene opasnosti po bezbednost, zaštitu životne sredine i zdravlje na radu (EHS), oni mogu biti kažnjeni od strane nadležnih nacionalnih službi, što rezultira gašenjem ili čak bankrotom. MAH takođe neće moći da obezbedi stabilne zalihe, a preduzeće će izgubiti više nego dobiti.
02 Revizija kvaliteta
Revizija kvaliteta je ključni korak kako bi se utvrdilo da li posjeduju dozvolu za promet i cdmo sarađuju. Mah i cdmo imaju tri stanja sposobnosti. Prvo, MAH i cdmo su jaki. Sistemi obe strane su zdravi, a kombinacija jakog i jakog je najveća garancija za kvalitet lekova; Drugo, MAH je jak, a cdmo slab. Na primjer, neka velika poduzeća sa ljestvicom certifikata povjeravaju hrvatskim istraživačkim i razvojnim institucijama da razviju nove proizvode; Treće, MAH i cdmo su slabi, pa je kvalitet naručenih proizvoda zabrinjavajući. Nivo revizije kvaliteta takođe u potpunosti odražava da li ima pravo da nadgleda nivo cdmo-a.
Prva vrsta MAH-a je jaka, a cdmo je jak. Obje strane mogu imati puno posla i učiti jedna od druge, ali na kraju krajeva, na MAH-u je da donese odluke. Na kraju krajeva, nosilac dozvole je prva osoba odgovorna za nesreće s proizvodima; Drugo, MAH je jak, a cdmo slab. MAH može u potpunosti pronaći probleme kroz reviziju, ili ne ovaj cdmo, ili mu pomoći da poboljša svoj nivo kako bi se postigao kontrolisani povjereni kvalitet proizvoda; Treća vrsta slabosti i slabosti CDMO-a može pozvati kompetentne treće strane da poboljšaju nivo nadzora posjednika posjednika lijeka i nivo implementacije povjerenog sistema kvaliteta cdmo-a.
U septembru 2021., FDA je također izdala pismo upozorenja lokalnom preduzeću zbog negativnog nadzora cdmo-a. Sredinom aprila, FDA je izvršila inspekciju kružne laboratorije i otkrila da joj nedostaju odgovarajući nadzor i procedure za upravljanje cdmo za proizvodnju, pakovanje i distribuciju lijekova. Cdmo nije pregledao evidenciju o serijskoj proizvodnji za puštanje svake serije gotovih proizvoda prema potrebi, a također je promijenio etikete lijekova koji su opozvani zbog rješavanja pritužbi potrošača. Upozorenje FDA-e podsjetilo je Laboratoriju kruga na "nedovoljan nadzor" cdmo-a, oni bi trebali biti "u krajnjoj liniji odgovorni za cGMP aktivnosti koje obavljaju".
03 Istraživanje i razvoj Mogućnosti i usklađivanje kapaciteta
Kada MAH sarađuje sa cdmo-om, često se dešava da ovaj cdmo ima snažnu sposobnost istraživanja i razvoja za razvoj takvih proizvoda i ima prednosti u odnosu na druge. Na primjer, MAH direktno kupuje proizvode cdmo cjevovoda koji je u razvoju, ili se cdmo specijalizirao za vrhunske ciljeve, ili razvija određenu vrstu lijekova za liječenje bolesti koji se prilagođavaju prodajnom kanalu MAH-a, ili inovativne lijekove, i ja lijekove, generičke lijekove i druge kategorije, kao i cdmo u mikrosferama, liposomima, nanokristalima Ukratko, sposobnost istraživanja i razvoja i snaga cdmo također određuju dubinu i dužinu saradnje između posjednika dopuštenja za promet i cdmo. „Bez dijamanta, ne usuđujem se da se bavim istraživanjem i razvojem porculana.“
Još jedan razlog zašto MAH i cdmo mogu sarađivati je potpuno usklađivanje kapaciteta proizvoda i troškovne prednosti. Cdmo mora imati proizvodnu radionicu (proizvodnu liniju) za proizvodnju ovog proizvoda. Nakon evaluacije, može se proizvoditi u liniji. Ako se radi o aktivnom sastojku s višim OEB nivoom, moguće je da cdmo ima odgovarajući izolator. Ako preparat ne može biti u skladu, kao što je sterilna injekcija ili igla za sušenje zamrzavanjem, da li se može procijeniti da se koristi vrećica za pripremu otopine za jednokratnu upotrebu, dva seta opreme za pod-pakovanje, itd. Ako je učinak posebno velik ili su različite koji će se intenzivno kupovati u budućnosti, potrebno je procijeniti i da li cdmo ima dovoljno kapaciteta za posjedovanje dozvole za rad. Iz perspektive snabdevanja osiguranjem, kada MAH i cdmo potpišu ugovor o saradnji u oblasti istraživanja i razvoja, u sporazumu bi trebalo da preciziraju kako će cdmo garantovati komercijalni kapacitet u budućnosti, kao što je koliki kapacitet obećava da će napustiti ili koliko proizvodnih linija izgradit će se kako bi zadovoljio buduće potrebe za količinskom količinom proizvoda koji posjeduju dozvolu za rad. Naravno, u eri kada Kinu plaćaju nacionalni fondovi zdravstvenog osiguranja, kako postići isplative cijene je također uobičajen problem sa kojim će se morati suočiti MAH i cdmo. Samo proširenjem serije i uštedom svakog centa troškova, moguće je natjecati se na tržištu za postizanje najveće konkurentske prednosti, a moguće je i opstati i nasmijati se do kraja.
01 Ugovor o povjerenju
Ugovor o istraživanju: kada MAH na početku sarađuje sa cdmo-om, često se radi o razvoju novih proizvoda, tako da je potpisivanje ugovora o istraživanju prvi korak. Mah je najkritičniji samo kada u potpunosti revidira cdmo. Mah audit može imati revizorski tim upoznat sa kvalitetom istraživanja i razvoja i kvalitetom proizvodnje ili pozvati treću stranu da izvrši reviziju. Sistem kvaliteta istraživanja i razvoja i integritet podataka cdmo laboratorije za istraživanje i razvoj su dva aspekta na koja se revizija najviše fokusira. Kvalitet R & D proizvoda treba da bude u skladu sa relevantnim zahtevima ichq10, od razvoja lekova, transfera tehnologije, komercijalne proizvodnje, uklanjanja proizvoda sa liste, kliničke usklađenosti sa GCP i upravljanjem lekovima u kliničkim ispitivanjima, praćeno GMP. Elementi upravljanja kvalitetom (PQS) uključuju performanse procesa i sistem praćenja kvaliteta proizvoda, sistem korekcije i prevencije, sistem upravljanja promenama, pregled menadžmenta, a pojačivač kvaliteta je upravljanje rizikom kvaliteta i upravljanje znanjem. Ugovor o istraživanju uglavnom uključuje obim naručenog istraživanja, prava i obaveze obje strane, prekretnice napretka istraživanja, kriterije prihvatanja i odgovarajuće plaćene troškove istraživanja i razvoja. Napredak u istraživanju i razvoju i kvalitet nisu kontradiktorni i trebaju se međusobno nadopunjavati. Napredak bez kvaliteta će dovesti do neodobravanja projekta od strane zemlje, a uspjeh i gubitak će se srušiti.
Ugovor o proizvodnji: kada razvoj novog proizvoda dostigne seriju validacije procesa, saradnja između MAH-a i cdmo-a dostigla je fazu komercijalizacije. Ugovor o naručenoj proizvodnji uglavnom uključuje naziv i specifikaciju naručenog proizvoda, prava i obaveze obje strane, jediničnu cijenu naručene obrade, itd. Najvažnije razmatranje je da li kapacitet cdmo može zadovoljiti očekivani godišnji rast MAH-a proizvodi nakon što budu odobreni za uvrštavanje. Obje strane moraju imati duboku diskusiju u tom pogledu. Cdmo će također imati svoje ideje, koje će osigurati da MAH ima osnovni godišnji učinak. Jedinična cijena povjerene obrade mora biti povezana sa godišnjom proizvodnjom, kao što su proizvodi za brizganje, proizvodna serija od 100000 i 10000 neće mnogo povećati troškove, Obje strane će naći prihvatljivu ravnotežu između proizvodnog kapaciteta i jedinične cijene. Osim serije za validaciju procesa, proizvodni ugovor će također sadržavati preliminarna pilot ispitivanja, inženjerske serije, itd., a postojat će i dinamička serijska proizvodnja koja će zadovoljiti registraciju i verifikaciju proizvodnog mjesta. U ovom trenutku, obje strane bi trebale razmotriti da li da "kombinuju to dvoje u jednom" sa inspekcijom usklađenosti sa GMP. Uostalom, prema postojećim propisima, serija za dinamički pregled može se prodati nakon procjene rizika.
Ugovor o kvaliteti: odgovarajući ugovor o kvaliteti će biti potpisan bilo da se radi o naručenom istraživanju i razvoju ili naručenoj proizvodnji. Ugovor će imati upravljanje brojem verzije i može se revidirati i nadograditi ako je potrebno. Ugovor o kvaliteti će biti potreban tokom inspekcije dozvole za proizvodnju B i C, lokacije za registraciju i razvoj lijeka, lokacije za registraciju i proizvodnju i inspekcije usklađenosti sa GMP. Samo pazite da nemate dvije verzije ugovora u isto vrijeme, već se može dati samo aktuelna verzija. Ugovor o kvaliteti može se izraditi i revidirati u skladu sa smjernicama za ugovor o kvaliteti za naručenu proizvodnju lijekova (verzija 2020.) koju je organizirala Državna uprava za hranu i lijekove u rujnu 2020., a koja se koristi za usmjeravanje i nadzor MAH-a i cdmo u ispunjavanju njihovih obaveze osiguranja kvaliteta lijekova. Ugovor o kvaliteti detaljno precizira različite odgovornosti vlasnika i povjerenika za kvalitet. MAH neće povjeriti obaveze i odgovornosti koje može izvršiti samo MAH cdmo putem ugovora o kvalitetu. Cdmo neće povjeriti proizvodnju, ali može povjeriti inspekciju ako nema uslova. Fokus dogovora o kvaliteti: cdmo promjene, odstupanja, kako se upravlja oos/oot i ko donosi konačnu odluku; Da li je povereni pregled gotovog proizvoda (preparacije) poveren proizvodnom preduzeću, potrebno je da ima sve uslove za pregled; Da li ovlaštenje za upotrebu mora poslati osoblje u fabriku radi nadzora prilikom puštanja u rad proizvodnje; Da li su fabrički procesi puštanja u prodaju i puštanja u promet proizvoda usklađeni i glatki.
02 Upravljanje dokumentima
Mah je proizvodna licenca a ili B, a potrebno je uspostaviti sistem upravljanja kvalitetom nosioca, prije svega, uspostaviti sistem upravljačkih dokumenata preduzeća; Preduzeće sa sertifikatom je proizvođač lekova, a najvažniji je GMP sistem. On uspostavlja strukturu dokumenta sličnu šest sistema FDA proizvodnje, osiguranja kvaliteta, kontrole kvaliteta, skladištenja materijala, objekata i opreme i etiketa za pakovanje. Pored toga, poverenik kome je nosilac poverio poslovnu komunikaciju i nadzor treba da priloži i odgovarajuću dokumentaciju; Međutim, certifikat B nema uslove za proizvodnju lijeka i u osnovi ne mora utvrditi GMP dokumente proizvođača, ali odgovarajući certifikat B dokumenti upravljanja kvalitetom moraju biti uspostavljeni član po član sa upućivanjem na inspekcijske točke za nosioce dozvole za promet lijekova ( Nacrt ekspozicije); Ako B sertifikat poseduje institucija za istraživanje i razvoj, B sertifikat takođe mora imati sopstveni sistem upravljanja kvalitetom istraživanja i razvoja.
Cdmo uključuje povjereno istraživanje i razvoj i povjerenu proizvodnju. Povjerena proizvodnja odgovara proizvodnoj licenci C (povjerena proizvodnja), a povjereno istraživanje i razvoj odgovara cro poslovanju. Istraživanje i razvoj inovativnih lijekova općenito zahtijevaju osnovna istraživanja, istraživanje formiranja lijekova, sirovine ili osnovna rješenja. Nakon izrade preparata potrebna su CMC farmaceutska istraživanja, farmakološka toksikološka istraživanja, klinička istraživanja i odobrenje za stavljanje u promet. U svakoj fazi potrebno je uspostaviti odgovarajuću dokumentaciju za upravljanje kvalitetom prema obimu istraživanja, kao što je GLP sistem za eksperimente na životinjama, GCP sistem za klinička ispitivanja i GMP sistem od validacije procesa do komercijalne proizvodnje. Mah treba biti odgovoran za upravljanje cijelim životnim ciklusom lijekova, klinički i komercijalni marketing lijekova, te uspostavljanje GVP i GVP kliničke farmakovigilance za liječenje postmarketinških nuspojava i pritužbi.
U nastavku slijedi lista dokumenata o istraživanju i razvoju farmaceutskog sistema kvaliteta i GMP sistema dokumenata
R & D farmaceutski sistem kvaliteta: uključujući dokumente za upravljanje procesima istraživanja i razvoja (SMP), koji se koriste za standardizaciju upravljanja R & D projektima; Operativni menadžment SMP, kao što je standardizacija osoblja, dokumenata, QA, opreme, materijala, QC, kompjuterskog sistema, EHS i drugih poslovnih modula; SOP operativne tehnologije koristi se za standardizaciju eksperimentalnog rada. Takođe uključuje zapise i obrasce, kao što su standardni računi, eksperimentalni zapisi i eksperimentalni izvještaji. Konačno, obrazac registracije se koristi za standardizaciju pisanja materijala CTD deklaracije.
GMP sistem dokumenata (preduzeće za proizvodnju lijekova): može se podijeliti na tri nivoa. Dokumenti najvišeg nivoa mogu uključivati priručnik za kvalitet, dokument vlasnika fabrike, priručnik farmakovigilance itd., dokumenti srednjeg nivoa mogu uključivati standarde upravljanja, tehničke standarde, standarde rada, a dokumenti donjeg nivoa mogu biti SOP-ovi i odgovarajuća evidencija. Među njima, potreban je dokument upravljačkih dokumenata (uključujući evidenciju), uključujući izradu dokumenata, pregled, odobrenje, reprodukciju, izdavanje, obuku, implementaciju, poništenje, reviziju, recikliranje, uništavanje, skladištenje dokumenata, sigurnosnu kopiju, pozajmljivanje i druge aktivnosti, tako da kako bi se osigurala sljedivost dokumenata.
02 Transfer tehnologije
Šta je transfer tehnologije?
U kineskim GMP smjernicama iz 2010. (volumen sistema upravljanja kvalitetom), transfer tehnologije lijekova odnosi se na proces prijenosa znanja, tehnologije i srodnih proizvoda i procesa lijekova od strane za istraživanje i razvoj ili od vlasnika do primaoca. U ICH Q10 sistemu upravljanja kvalitetom, transfer tehnologije se odnosi na transfer znanja stečenog u istraživanju i razvoju i proizvodnji proizvoda i procesa unutar i između proizvodnih pogona, čime je postignuta svrha proizvodnje proizvoda. Ovo znanje postavlja temelj za proizvodni proces, strategiju upravljanja, metodu validacije procesa i kontinuirano poboljšanje.
Mah i cdmo mogu imati nekoliko oblika transfera tehnologije. Prvo, sam MAH je institucija za istraživanje i razvoj, što je trenutno podstaknuto od strane države i najviše b-certifikata u ovoj fazi. Ako nove proizvode razvijaju njihove vlastite institucije za istraživanje i razvoj, one moraju prenijeti tehnologiju na proizvođače cdmo-a. Drugo, samo MAH nema ni istraživanje i razvoj ni proizvodnju. Takva preduzeća često osnivaju pojedinci u prodaji ili se transformišu iz farmaceutskih trgovačkih preduzeća i nefarmaceutske industrije. Istraživanje i razvoj novih proizvoda povjereno je cro, a proizvodnja cdmo-u. Na ovaj način, tehnologiju cro kompanije potrebno je prenijeti u pogon za proizvodnju cdmo-a. Treće, MAH nema ni istraživanje i razvoj ni proizvodnju, a istraživanje i razvoj i proizvodnju novih proizvoda obavljaju cdmo preduzeća. Na ovaj način, transfer tehnologije unutar cdmo-a treba da obavljaju R&D institucije i proizvođači. Četvrto, sam po sebi ima sertifikat, a tu su i institucije za istraživanje i razvoj. Institucije za istraživanje i razvoj mogu interno razviti sertifikat, a zatim se interna tehnologija prenosi u interni proizvodni pogon, a tehnologija internog proizvodnog pogona se prenosi u pogon za proizvodnju cdmo. Trebalo bi da postoje i drugi oblici transfera tehnologije, koji više nisu iscrpni.
Transfer tehnologije generalno uključuje sljedeće procese prijenosa: prvo, posjednik ovlaštenog za dozvolu i cdmo potpisuju ugovor o povjerljivosti tehnologije; Obje strane formiraju projektni tim i formuliraju projektni plan; Uporedite i procijenite jaz između uslova proizvodnje obje strane i implementirajte analizu i kontrolu rizika; Prenosilac će dati tehničke podatke (uključujući tehnički proces i metod analize), a strana koja prima nacrt dokumenata, zapisa i šema kao što su procesne procedure i standardi kvaliteta, koje će obje strane zajednički pregledati i odobriti; Zatim možete potvrditi materijale potrebne za prijenos, uključujući reviziju dobavljača, kupovinu, porudžbinu i konačni dolazak materijala; Završiti prijenos analitičkih metoda (uključujući poređenje, djelomičnu verifikaciju/potvrđivanje, ponovnu validaciju, izuzeće, itd.) prije prijenosa procesa; Zatim uđite u proces "ponovnog" razvoja, kao što je testiranje malog obima, pilot testiranje, velika serija, inženjerska serija, itd; Prije validacije procesa proizvoda potrebno je potvrditi da li su postrojenja i oprema postrojenja, sterilizacija, filtracija, aseptični proces (simulirano punjenje, zatvaranje itd.), kompjuterizovani sistem itd. prošli validaciju i ispunjavaju uslove validacije procesa; Izvršiti procjenu rizika na kolinearnim proizvodima i izvršiti verifikaciju čišćenja kada je potrebno; Posljednji važan dio je validacija procesa, inspekcija stabilnosti, itd; Mah i cdmo zajedno dovršavaju, pregledaju i odobravaju sve procjene i izvještaje; Dovršite sažetak izvještaja o transferu tehnologije i završite projekt transfera tehnologije.
01 Normalan rad sistema
Nakon uspešnog transfera tehnologije MAH-a i cdmo-a, novi proizvodi mogu biti podvrgnuti verifikaciji registracije razvojnog i proizvodnog mesta Nacionalnog biroa, ili Pokrajinski biro može da prođe inspekciju usklađenosti sa GMP-om. MAH dobija A ili B licencu za proizvodnju, cdmo dobija C licencu za proizvodnju i obe strane ulaze u rad Komisije za dnevnu proizvodnju. Da bi se osiguralo normalno i dobro funkcioniranje sistema upravljanja kvalitetom obje strane, potrebno je upravljati promjenama, odstupanjima, oos/oot i CAPA obje strane, te kontinuirano unapređivati i unapređivati nivo upravljanja kvalitetom obje strane.
Upravljanje promjenama: Vlasnik dozvole za upotrebu je subjekt odgovoran za promjenu i treba sveobuhvatno procijeniti uticaj promjene na sigurnost, efikasnost i kontrolu kvaliteta lijekova u skladu sa relevantnim odredbama Nacionalnog biroa. I MAH i cdmo moraju uspostaviti procedure kontrole promjena. Nivo rizika od promena u vezi sa poverenim proizvodima treba da bude procenjen od strane MAH, a cdmo mora biti procenjen od strane MAH i pregledan u pisanoj formi i odobren od obe strane pre nego što se promena primeni. Ako je potrebno podnijeti Pokrajinskom birou ili odobriti CDE Nacionalnog biroa, odobrenje za prijavu na studiju promjene će dostaviti materijale za prijavu za studiju promjene nakon potpune izmjene studije u skladu sa relevantnim zakonskim i propisima smjernicama kao što su tehničke smjernice za studija promjene navedenih hemijskih lijekova, tradicionalne kineske medicine i bioloških proizvoda
