Jie Hong, Haoyan Chen i Ruixin Liu sa Šangajskog univerziteta Jiao Tong objavili su istraživački rad pod naslovom "Poremećaj metabolizma sfingolipida posredovanog CerS{0}} zbog nedostatka FTO pogoršava ulcerozni kolitis" online u Gut. Studija je otkrila da nedostatak FTO pogoršava ulcerozni kolitis narušavanjem metabolizma sfingolipida posredovanog CerS6-. Studija je otkrila smanjenu regulaciju FTO u internim i eksternim kohortama pacijenata sa UC. Tretman DSS-om je rezultirao disregulacijom crijevne flore, povećanom infiltracijom proinflamatornih makrofaga i pojačanom diferencijacijom Th17 ćelija kod Ftoflox/flox;Villin-cre miševa.
Nedostatak FTO doveo je do povećane m6 A modifikacije CerS6, gena koji kodira ceramid sintetazu, i smanjene stabilnosti mRNA, što je dovelo do smanjenja CerS6 i akumulacije S1P u IEC. Nakon toga, lučenje S1P od strane IEC-a pokrenulo je lučenje serumskog amiloid A proteina 1/3 od strane proinflamatornih makrofaga, što je na kraju izazvalo diferencijaciju Th17 ćelija. Osim toga, kroz bioinformatičku analizu i eksperimentalnu validaciju, autori su otkrili da pacijenti sa UC sa nižom ekspresijom FTO mogu imati bolji odgovor na liječenje vedolizumabom. Zaključno, smanjenje FTO podstiče UC smanjenjem ekspresije CerS6, što dovodi do povećane akumulacije S1P u IEC i pogoršanja kolitisa putem m6A-ovisnog mehanizma. Niža ekspresija FTO kod pacijenata sa UC može poboljšati njihov odgovor na liječenje vedolizumabom.
Upalna bolest crijeva (IBD) se odnosi na grupu kroničnih upalnih bolesti nepoznatog uzroka, uključujući ulcerozni kolitis (UC) i Crohnovu bolest (CD). Pacijenti s UC imaju veći rizik od razvoja raka debelog crijeva. Na razvoj UC utječu različiti faktora, uključujući genetsku podložnost pojedinca, faktore okoline i epigenetsku regulaciju. Nedavne studije su naglasile važnu ulogu epigenetske regulacije u patogenezi UC.
m6 A je široko rasprostranjena i rasprostranjena epigenetska modifikacija mRNA koja igra važnu ulogu u raznim biološkim procesima, uključujući odgovor toplotnog šoka, ćelijsku diferencijaciju i metabolizam RNK. m6 Modifikaciju mRNA katalizira kompleks metiltransferaze, koji se sastoji od tri glavna transkripciona faktora: metiltransferazi nalik 3 (METTL3), METTL14 i proteina povezanog sa Wilmsovim tumorom 1- (WTAP). Ovu modifikaciju uklanjaju dva demetilirajuća enzima: protein povezan sa masnoćom i gojaznošću (FTO) i AlkB homolog 5 (ALKBH5). Razne studije su pokazale da je m6 A modifikacija uključena u patogenezu UC. Konkretno, nokdaun METTL14 u T ćelijama dovodi do disregulacije Treg ćelija i spontanog kolitisa. Osim toga, Foxp3-posredovana delecija METTL3 u Treg ćelijama povećala je Th1 i Th17 odgovore. Međutim, uloga drugih članova modifikacije m6 A u progresiji UC nije poznata.
Dijagram modela mehanizma (Slika iz Gut)
Ceramid sintetaza 6 (CerS6) je visoko eksprimirana u crijevima i imunološkom sistemu i enzim je koji preferentno proizvodi C16 -ceramide CerS6-deficit miševi u različitim modelima bolesti pokazuju različite patološke obrasce. S jedne strane, nedostatak CerS6 pogoršava eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) kod miševa, as druge strane, nedostatak CerS6 smanjuje infiltraciju makrofaga u modelu prehrambene gojaznosti. Pokazalo se da metabolizam sfingolipida igra ulogu u kolitisu, a bioaktivni lipid sfingozin-1-fosfat (S1P) se pojavljuje kao nova terapijska meta.
Generalno, nivoi S1P su regulisani aktivnošću dva enzima (Sphk1 i Sphk2), koji katalizuju fosforilaciju sfingomijelina, ili kontrolom količine sfingomijelina. U porodici ceramid sintaze (CerS1-6), prijavljeno je da Cers2 i Cers6 regulišu nivoe sfingomijelina u mozgu, ostarjelim ćelijama glatkih mišića želuca i u dekstran sulfat natrijum (DSS) induciranim inflamatornim nivoima sfingomijelina u debelom crijevu. Međutim, nije poznato da li modifikacija m6 A utječe na homeostazu ceramida i S1P.
Ova studija je ispitivala uključenost m6 A modifikacije kod pacijenata sa UC i identifikovala zaštitnu ulogu za FTO, koja ima važne biološke, mehaničke i kliničke implikacije za UC. Autori su istraživali ulogu FTO-posredovane m6 A modifikacije u epigenetskoj stabilizaciji CerS6, esencijalnog enzima uključenog u metabolizam sfingolipida, naglašavajući kritičnu ulogu modifikacija ekto-transkriptoma m6 A u UC i metabolizmu sfingolipida. Ova studija ima praktične implikacije za kliničko liječenje pacijenata sa UC i ima potencijal da pruži nove i inovativne pristupe kliničkim ispitivanjima. Procjena nivoa ekspresije FTO i nivoa metabolizma sfingolipida je od suštinskog značaja za efikasno lečenje pacijenata sa UC korišćenjem bioloških lekova i S1PR modulatora.
