U svakoj od 50 porodica iz Holandije, Velike Britanije, SAD-a i Kine bilo je dijete paralizirano mutacijom gena Cntnap1 (Contactin-Associated Protein 1). Ova djeca se ne mogu kretati. Njihove porodice ih hrane, mijenjaju im pelene i neka ih neko nadgleda danonoćno. Ljudske CNTNAP1 mutacije su povezane s mijelinizirajućom neuropatijom tipa 3 (hipomijelinizirajuća neuropatija-3), koja uzrokuje teške neurološke deficite.
U novoj studiji, Manzoor Bhat, MD, PhD, sa Univerziteta Texas Health Science Center u San Antoniju, i njegov tim došli su do otkrića koja obećavaju gensku terapiju za ovu teško pogođenu djecu. Nalazi su objavljeni online 19. oktobra 2023. u Cell Reports pod naslovom "Mišji modeli humane kongenitalne hipomijelinizirajuće neuropatije povezane s CNTNAP1- i genetskom restauracijom mišjih neuroloških poremećaja". genetska restauracija neuroloških deficita miševa".
Bhat je rekao: "Dobili smo genetske informacije od ovih porodica i konstruisali transgene modele miševa koji rekapituliraju ljudske mutacije i ljudske bolesti. Naši miševi pokazuju iste fenotipove ili slabosti kao ova djeca." Bhat je vodeći u istraživanju neuron-glijalne biologije, a njegova laboratorija je otkrila mišji gen Cntnap1 2001. godine.
Metoda spasavanja
Transgena životinja je ona kod koje je strani gen uveden u genom. transgeni miševi razvijeni u Bhatovoj laboratoriji imaju i normalnu kopiju gena Cntnap1 i mutantnu kopiju koja odražava mutaciju uočenu kod ove djece. kaže Bhat, "Možemo kontrolisati kada je normalan gen uključen. Ispostavilo se da možemo koristiti normalni gen da spasimo ove miševe od njihovih neuroloških deficita."
U seriji eksperimenata, ovi autori su uključili normalan gen Cntnap1 pri rođenju, pet dana nakon rođenja, dvije sedmice nakon rođenja, mjesec dana nakon rođenja i tri mjeseca nakon rođenja kod miševa. Što su ranije uključili normalni gen Cntnap1, brže su ovi miševi postajali bolji i spasavanje je bilo potpunije.
Što smo duže čekali, ovi miševi su postajali sve gori", rekao je Bhat. To je zato što gen Cntnap1 proizvodi protein koji pokreće provođenje nervnih impulsa. Ako čekamo mjesec ili dva, onda je nervna funkcija već slaba, mišići postanu slabi, a miševi ne mogu održavati motoričku koordinaciju."
Slika iz Cell Reports, 2023, doi:10.1016/j.celrep.2023.113274.
Ovi miševi su postavljeni na gredu kako bi se izmjerilo njihovo kretanje. Nakon što je uključena normalna kopija gena Cntnap1, s vremenom su počeli s lakoćom propuštati snop. To je zato što normalni gen Cntnap1 proizvodi proteine koji poboljšavaju nervnu signalizaciju.
Put do genske terapije
Sljedeća faza ovog novog istraživanja je ubrizgavanje Cntnap1 mutantnih miševa s virusom koji stvara protein Cntnap1. Ako pretkliničke studije pokažu obećavajuće rezultate, sljedeći korak bi bila genska terapija kod djece.
Mišji model koji smo konstruirali je prvi mišji model bolesti i prvo spasavanje bolesti", kaže Bhat. Sada se pripremamo za buduću gensku terapiju."
