Ciljajući na svojstva ćelija raka "ovisnih o glutaminu" u energetskom metabolizmu, lijek sa vrlo sličnom strukturom kao glutamin može selektivno blokirati više reakcija uključenih u glutamin, "izgladnjujući" tumorske stanice. U prvim kliničkim studijama, DON je pokazao dobru efikasnost, ali je studija prekinuta zbog visoke toksičnosti za gastrointestinalno tkivo. Sada su istraživači sa Univerziteta Johns Hopkins dizajnirali lijek koji preteče DON-u koji djeluje samo u ćelijama raka i inaktivira se u zdravom tkivu.
Stara izreka "lijek je otrov iz tri dijela" dijalektički objašnjava složen odnos između efikasnosti i nuspojava lijeka. Što se tiče općih lijekova, nakon ulaska u ljudski organizam obično samo mali dio djeluje na mjesto lezije, što ne samo da ograničava djelotvornost lijekova, već dovodi i do toksičnih nuspojava lijekova. U procesu razvoja lijeka, ako se učestalost neželjenih reakcija ne može ograničiti, to znači neuspjeh ispitivanja lijeka.
Posebno u oblasti lijekova protiv raka, nada je da će lijekovi ubiti ćelije raka dovoljno precizno da ne nanose štetu normalnim, zdravim stanicama. Godine 1913. njemački naučnik Paul Ehrlich, dobitnik Nobelove nagrade, predložio je koncept "Magic Bullet" koji je predviđao selektivnu isporuku citotoksičnih lijekova na tumorska mjesta. Godine 1958. Adrien Albert, autoritet za razvoj farmaceutske hemije u Australiji, predložio je koncept "Prolijeka", što je još jedan način za rješavanje problema. Odnosno, lijekovi prekursori bez ili vrlo niske aktivnosti se metaboliziraju u tijelu, a zatim se transformišu u aktivne lijekove, kako bi se poboljšala brzina i stupanj apsorpcije lijeka u ljudsku cirkulaciju. Poboljšajte ciljanje, smanjite toksičnost i nuspojave.
U 2000, američki naučnik o raku, profesor Robert A. Weinberg i američki biolog profesor Douglas Hanahan objavili su prvo izdanje "Obilježja raka" u Cell, koje opisuje karakteristike tumorskih ćelija i citirano je skoro 40.000 puta. To je biblija onkologije. U radu su identifikovali šest stečenih osobina:
■ Samodovoljnost u signalima rasta
■ Neosetljivost na signale protiv rasta
■ Izbjegavanje apoptoze
■ Neograničeni replikativni potencijal
■ Održana angiogeneza
■ Invazija tkiva i metastaze.
2011. godine objavili su drugo izdanje "Obilježja raka: sljedeća generacija" u Cell-u, koje je ponovo postalo klasično djelo iz oblasti raka, a citirano je više od 63,000 puta. Na osnovu prve verzije znakova raka, dodali su četiri nove funkcije:
Izbjegavanje imunološkog uništenja ■ Izbjegavanje imunološkog uništenja
■ Promocija tumora Upala, upala i upala
■ O deregulaciji ćelijske energije
■ Nestabilnost genoma i mutacija
Svaka od 10 karakteristika tumora koje se razlikuju od normalnih ćelija može biti meta za lečenje.
U januaru ove godine, Douglas Hanahan objavio je treće izdanje Oznake raka: nove dimenzije u otkrivanju raka, sa četiri nove karakteristike:
Otključavanje fenotipske plastičnosti ■ otključavanje fenotipske plastičnosti
■ Nemutacijsko epigenetsko reprogramiranje
■ Polimorfni mikrobiomi
■ Stareće ćelije
Među ovim karakteristikama tumorskih ćelija, metabolička aktivnost ćelija raka koja se razlikuje od normalnih ćelija naziva se „Varburgov efekat“. Opskrba energijom usvaja put glikolize koji normalne stanice koriste samo u nedostatku kisika za "fermentaciju" glukoze u mliječnu kiselinu.
Kako bi održale normalnu mitohondrijalnu funkciju, stanice raka se oslanjaju na druge hranjive tvari kako bi ispunile ciklus trikarboksilne kiseline kroz proces dopunjavanja kako bi sintetizirale lipide, proteine i nukleinske kiseline neophodne za rast tumora. Glutamin je najzastupljenija slobodna aminokiselina u plazmi i postaje glavni izvor energije za proliferaciju stanica raka. Ovaj fenomen je poznat i kao "ovisnost o glutaminu" ćelija raka. Također postoje dokazi da metabolizam glutamina igra važnu ulogu u invaziji tumorskih stanica.
Kao odgovor na ovaj fenomen, naučnici su počeli da se pitaju da li bi odsecanje izvora glutamina u tumorima moglo da ima efekat protiv raka. Još uzbudljivija je činjenica da je ovisnost o glutaminu prisutna u mnogim vrstama tumora, što znači da razvoj lijekova koji ciljaju ovaj mehanizam ima potencijal da postanu lijek širokog spektra protiv raka.
DON je jedan takav analog glutamina izolovan iz Streptomyces, koji može inhibirati različite enzime koji koriste glutamin u ćelijama raka, uzrokujući da ćelije raka "umru od gladi", dok povećavaju citotoksičnost T ćelija u mikrookruženju tumora. Pokazalo se da DON ima svojstva protiv raka i kod miševa i kod ljudi, ali nažalost, određene brzo obnavljajuće zdrave stanice, poput onih koje oblažu crijeva, također se oslanjaju na glutamin. Kao rezultat toga, DON je pokazao toksičnost čak iu zdravim gastrointestinalnim tkivima, uzrokujući nuspojave kao što su mukozitis, dijareja i želučano krvarenje, te je na kraju napušten za klinički razvoj.
Stoga su istraživači Johns Hopkinsa odlučili kemijski modificirati DON, dodajući "grupe prekursora" kako bi ga deaktivirali i pretvorili u lijek-prekursor koji cilja tumor, DRP-104. Ove grupe prekursora mogu biti odsječene enzimima kojih ima u izobilju u tumorima, ali ne i u crijevima. Lijek bi tada mogao bolje ciljati ćelije raka bez oštećenja zdravog tkiva. Rezultati su objavljeni u Science Advances 16. novembra 2022. pod naslovom "Otkriće DRP-104, prolijeka metaboličkog inhibitora ciljanog na tumor" [4].
Kod miševa su istraživači otkrili da je aktivna doza DON-a u odnosu na DRP{0}} bila 11 puta veća od gastrointestinalne doze i 6 puta veća od doze u plazmi, što je rezultiralo regresijom tumora bez gastrointestinalnih nuspojava. Osim toga, istraživači su otkrili da DRP-104 poboljšava efikasnost anti-PD-1 imunoterapije na način koji se oslanja na CD8 plus T ćelije. Štaviše, miševi izliječeni monoterapijom DRP-104 uspjeli su spriječiti ponovni napad tumora, što sugerira da bi metoda mogla izgraditi imunološku memoriju. DRP-104 je također bio bolje usmjeren na tumore od JHU-083, još jednog prekursora DON-a koji je razvio isti tim.
Autor studije dr. Barbara Slusher, direktorica programa za otkrivanje lijekova na Univerzitetu Johns Hopkins, rekla je da postoji nada da bi se slični dizajni prekursora lijekova mogli primijeniti na druge lijekove koji nisu uspjeli u kliničkim ispitivanjima zbog problema s toksičnošću. U međuvremenu, DRP-104 je ušao u fazu I/II kliničkih ispitivanja širom Sjedinjenih Američkih Država na osnovu svojih odličnih performansi u pretkliničkim ispitivanjima, i očekuje se da će se koristiti kao pojedinačni agens ili u kombinaciji sa imunoterapijom za liječenje uznapredovalog solidnog tumori.
