Iuvod
Kao najšire priznata neurodegenerativna bolest, ne postoji efikasan tretman za Alchajmerovu bolest. Dana 3. juna, članak objavljen na Nature Neuroscience otkrio je da je uzrok Alchajmerove bolesti (AD) poremećaj acidifikacije lizozoma, koji je najvjerovatnije blizak istini. Međutim, ovo nije mala udaljenost od konačnog razvoja lijekova za Alchajmerovu bolest.
Karakteristike neuropatoloških promjena u mozgu AD uključuju, a Amiloidni plakovi nastali taloženjem proteina, neurofibrilarnim spletovima (unutarstanični agregati sastavljeni od hiperfosforiliranih tau proteina), sinaptičkim gubitkom i atrofijom, selektivnim iscrpljivanjem neurotransmiterskih sistema (kao što je acetilkolin) i Lewyjevim tijelima (nekoliko slučajeva), što dovodi do poremećaja informacija razmjenu između neurona pa čak i smrt neurona, i konačno dovode do ad. Stoga se trenutno razmišljanje o razvoju lijekova uglavnom fokusira na čišćenje Amiloidni protein (a Protein), koji reguliše tau protein i bol (inhibitor acetilholinesteraze), ali poslednjih godina postoje i neki novi mehanizmi i tretmani AD, kao što su teorija upale, terapija matičnim ćelijama i genska terapija. Neuropatologija Alchajmerove bolesti uključuje brojne amiloidne proteine- (A ) Ekstracelularni amiloidni plakovi oligomera i intraneuronski spletovi koji sadrže fosforilirani tau. Mikroglija i astrociti se aktiviraju, što dovodi do širenja neuroinflamacije i neuropatologije. A Hipoteza proteinske kaskade a Protein je glavna proteinska komponenta difuznih i neuroinflamatornih plakova, koja potiče od proteolize amiloidnog prekursora proteina (APP). Aplikacija je integrirani transmembranski protein tipa 1 s a C-terminalni dio je ugrađen u ćelijsku membranu. Generiraj a Proteini zahtijevaju dva uzastopna koraka hidrolize proteina, koji se prvo određuju - Sekretorni enzim u a N-terminalna regija sekvence cijepa app, proizvodeći nešto kraće rastvorljive N-terminale (apps ） I amiloidni C-terminalni fragment (C99), - Cepanjem C99 sekretazom oslobađa se 50 ostataka na C-terminalu aplikacije, koji se zove intracelularna domena aplikacije (AICD) i .
U procesu njegovog raspadanja, lizosomi u stanicama preuzimaju najveći dio posla. Poremećaji lizozomske acidifikacije dovode do staničnih grešaka u proizvodnji a Protein se ne može normalno razgraditi, a zatim podržati lizozom, čineći ćeliju rupturom i Protein se oslobađa izvan ćelije i dalje formira plak.
A Proteini mogu pokrenuti niz kaskada signala. Studije su otkrile da mogu smanjiti sinaptičku plastičnost (karakteristike podesive snage sinaptičke veze (oslobađanje neurotransmitera, osjetljivi tip sinapse koja prima, itd.) ili smanjiti sinaptičku gustoću na sljedeće načine. 1. Veže se za ćelijski prionski protein (PrPC) , aktivira Fyn kinazu, a zatim uključuje dugotrajnu inhibiciju sinapsi (LTD) kroz put glutamatnog receptora tipa NMDA (NMDAR) 2. Put koji nije NMDAR formira ternarni kompleks sa PrPc i metabotropnim glutamatnim 5 receptorima (mglu5rs), što rezultira u poremećenoj sinaptičkoj plastičnosti i smanjenoj sinaptičkoj gustoći 3. A Akumulacija tau proteina može indirektno dovesti do akumulacije i difuzije tau proteina u regijama mozga. 4,A Protein može inhibirati acetilkolinski receptor (AChR), inducirati Ltd i dovesti do inhibicije sinaptičkog prijenosa. Trenutna situacija istraživanja i razvoja lijekova koji koriste monoklonska antitijela za vezivanje ekstracelularnog a Proteinski monomer / topljivi agregat (trenutno najpopularnija metoda) za sprječavanje njegove polimerizacije ili stimulaciju nizvodnih signalnih puteva. Reprezentativni lijekovi su aducanumab iz Baijiana, donanemab iz Lilly i krenezumab iz Rochea. Ali prema a Teorija kaskade signala, u a Proizvodnja proteina i proces razgradnje imaju mogućnosti za istraživanje i razvoj lijekova. Trenutno su neka istraživanja i razvoj lijekova usmjereni na aplikaciju za proizvodnju a Proteinski proces - Sekretazu i razvoj njenog inhibitora (beta inhibitora sekretaze/bace), kao što je mh-84 Univerziteta u Frankfurtu i mbi-10 MSD. Međutim, oni su trenutno u fazi pretkliničkih istraživanja i još je dug put do toga da postanu patentirani lijek. Postoje i drugi pravci istraživanja, kao npr Inhibitor agregacije (trimerna kiselina, šarinozitol, pbt2) a Antigen (AN-1792, vanutid, ad02, cad-106) anti-A Poliklonsko antitijelo (imunoglobulin) - inhibitori sekretaze (begacestat, semagacestat i avagacestat) - Regulator sekretornih enzima (tarenflurbil) - Inhibitori proteinske liaze (bace) prekursora amiloida (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat i lanabecestat). Blokiranje njegovog nizvodnog puta također se može iskoristiti kao nova ideja za razvoj lijekova protiv AD. Na primjer, članak objavljen o nauci 1. juna ove godine otkrio je da mglu5rs tihi (SAM) alosterični modulator (bms-984923, Bristol Myers Squibb) može preokrenuti sinaptički gubitak kod Alchajmerovih miševa. Postoje i NMDA lijekovi razvijeni za NMDAR put. Iako ovaj lijek ima dobar učinak na poboljšanje neurokognicije, lako je izazvati depresiju. Hipoteza Tau proteina tau je jedan od proteina povezanih s mikrotubulama (mapa) koji stabiliziraju neuronske mikrotubule, uglavnom u aksonima (u poređenju sa somatskim dendritičnim MAP2). Prijenos informacija između neurona ovisi o mikrotubulama kao orbiti, a tau protein se kombinira s mikrotubulama kako bi održao svoju stabilnost. Kada je ključno mjesto tau fosforilisano (uglavnom ser262 ili ser214), tau se oslobađa iz vezanih mikrotubula, što rezultira rupturom mikrotubula i tau agregacijom u uparene spirale (PHF). Tau hiperfosforilacija i neurofibrilarni splet ključne su komponente AD patologije i vjeruje se da su uzrokovane uzvodnim a od ljudskog mozga Sinaptička patologija vođena, i sa a Sinergizam za daljnji gubitak sinapsi.
Ključno mjesto fosforilacije tau sadrži kiseli N-terminalni domen, bazičnu i prolinom bogatu intermedijernu domenu, bazičnu domenu koja sadrži tri ili četiri interna ponavljanja i C-terminalnu domenu. Može se fosforilirati na više mjesta, od kojih neka reguliraju svojstva vezivanja mikrotubula. Nekoliko ser pro ili thr Pro motiva koji se pojavljuju u dvije regije na obje strane interne ponavljajuće sekvence imaju samo umjereni učinak na interakciju tau mikrotubula, ali se mogu koristiti kao dijagnostički alat za ad kao što je tau fosforilacija. Također je meta kinaza usmjerenih na prolin, kao što je glikogen sintaza kinaza 3, ciklin zavisna kinaza Cdk5 ili MAP kinaza. Ostala mjesta uključuju protein kinazu A (kao što je ser214), kinazu reguliranu afinitetom mikrotubula (oznaka, at kxgs motiv, uključujući ser262, ser356) ili mete protein kinaze zavisne od Ca 2 plus/kalmodulina (ser416). Ideje za istraživanje i razvoj tau proteina
Mnoga abnormalna mesta fosforilacije nalaze se na ser pro ili thr Pro motivima, tako da različita antitela razvijena za ad tau reaguju sa ovim mestima fosforilacije. Nedavno su genomske asocijacijske studije pokazale da je akumulacija neuroinflamacije genetski faktor rizika koji posreduje u nastanku i napredovanju AD. U studijama na ljudima, više od 25 genetskih lokusa povezano je s rizikom od AD, od kojih je većina uglavnom izražena u mikroglijama i povezana s neuroinflamacijom. Neuroinflamacija može promovirati a Proizvodnja proteina i inducirana tau fosforilacija. Neuroinflamacija i njen nizvodni put a Mikroglije oko plaka se aktiviraju u proinflamatorno stanje i luče interleukin (IL) -1 . IL{0}} Promovirajte rastvorljivi amiloidni prekursor protein (Sapp) u neuronima Generacija, Sapp Aktiviranjem nuklearnog faktora kapa B (NF-κ B) Pro-il-1 u mikrogliji za transdukciju signala Generation of. Istovremeno, a Aktivirati NLRP3 inflamatorno tijelo, proizvesti aktiviranu kaspazu-1 iz inaktivirane prokapaze-1 i uzrokovati da mikroglija dalje luči IL-1 . Ovaj ciklus čini neuroinflamatorne događaje hroničnim i inducira hiperfosforilaciju tau i redukciju sinaptičkih proteina u neuronima aktivacijom puta protein kinaze aktivirane p38 mitogenom (p38 MAPK). Reprezentativni proinflamatorni faktori koji regulišu neuroinflamaciju mikroglije kod Alchajmerove bolesti (AD) pretpostavljeni neuropatološkim istraživanjima su regulatorni faktori koji se odnose na neuroinflamatorni mehanizam AD, uključujući transmembranski protein ćelija koštane srži-2 (TREM2) (smanjenje njegovo hidrolitičko cijepanje će pogoršati neuroinflamaciju i regulator je aktivnosti moždane mikroglije), sekvencu ponavljanja leucina (NLR) bogatu domenom za vezivanje nukleotida i pirinskom domenom 3 (NLRP3), proteinom povezanim s tačkom (ASC), CD33 i CD22 koji sadrže kaspazu recruit domena (ASC). Regulator homeostaze kalcijuma u mozgu, mikroglija je najzastupljenija vrsta imunih ćelija, koja čini više od 80 posto svih imunoloških ćelija. Homeostaza kalcijuma je usko povezana sa aktivacijom mikroglije, a Povećajte intracelularni nivo kalcijuma, što zauzvrat doprinosi aktivaciji NLRP3 inflamatornih tijela u mikrogliji. Uloga proteina porodice regulatora homeostaze kalcijuma (calhm, CALHM1, calhm2 i calhm3) privlači sve više pažnje u oblasti istraživanja AD. Kod calhm2 nokaut miševa, a Sedimentacija i neuroinflamacija su značajno smanjeni, a kognitivno oštećenje povezano s ad je ublaženo. Genska terapija apoE4 trenutno je utvrdila da je gen povezan s ad je mutacija ApoE gena, posebno gena apoE4. Uloga ovog gena može se nazvati probojom! Cell je objavio članak o mehanizmu apoE4 koji uzrokuje Alchajmerovu bolest. Trenutno postoje i neka klinička ispitivanja usmjerena na ovaj gen. Receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma Koaktivator-1 （PGC-1 ） PGC-1 Uglavnom su uključeni u regulaciju - Proizvodnja APP cijepajućeg enzima 1 (BACE-1), koji je odgovoran za Proizvodnja od. Jedan uključuje izlaganje hpgc-u-1 Klinička ispitivanja APP23 transgenih miševa pokazala su da je pamćenje miševa poboljšano, a depoziti amiloida smanjeni. Osim toga, zbog povećane ekspresije NGF-a i neurotrofnog faktora iz mozga, crispr/cas9ad također ima neuroprotektivni učinak. Crispr/cas9ad ima genetsku osnovu podložnosti mutacijama gena app, PSEN1 i psen2. Takođe je povezano sa ekspresijom alela apoE4. Ovi genski lokusi mogu se koristiti kao terapeutske mete. Trenutno postoje neke ciljane studije liječenja korištenjem CRISPR-a, kako slijedi:
Sažetak
Sve više dokaza pokazuje da je ad heterogena bolest uzrokovana različitim patofiziološkim mehanizmima izvan tipične dogme. Na primjer, do jedne trećine pacijenata s kliničkom dijagnozom ad nema a Akumulacija i mnogi pacijenti s dijagnozom ad u postmortem biopsiji nisu pokazali kognitivno oštećenje. Trenutne teorije vjeruju da Alchajmerova bolest može imati različite uzroke bolesti poput raka, tako da identificiranje molekularnih biomarkera oglasa za razlikovanje različitih podtipova može biti ključ za razvoj učinkovitijih lijekova, au budućnosti i lijekova za liječenje Alchajmerove bolesti s različitim uzrocima. će procvjetati.
