Domena je regija (modul) koja ima specifičnu strukturu i neovisnu funkciju u biološkoj makromolekuli (koja se uglavnom naziva protein).
Bromodomene (BD) su proteinski domeni koji se sastoje od otprilike 110 aminokiselinskih ostataka koji prepoznaju acetilaciju repa histona (glavni proteinski sastojak kromatina, koji zajedno tvore nukleozomsku strukturu s DNK). Ostatak koji se na njega specifično veže. Acetilacija histona preduvjet je za aktiviranje transkripcije i ekspresije gena. Stoga bromodominski proteini mogu kontrolirati transkripciju i igrati važnu ulogu u epigenetikama u ulozi "Reader-a".
Bromodomena (BD) je dobila ime po početnom otkriću gena Drosophila Brahma / brm i nije bila povezana sa hemijskim elementom bromom. BD je konzervirana sekvenca proteina koja se nalazi u svim eukariotama. Ljudski proteom sadrži ukupno 61 BD-a raspoređenih među 46 proteina.
BD ima dobar potencijal vezanja malih molekula i eksperimentalnu operabilnost, a postoji velika količina dokaza da je disfunkcija BD proteina povezana s različitim rakovima, upalnim bolestima, virusnim infekcijama i slično. U zemlji i inostranstvu postignut je veliki uspjeh u otkrivanju malih molekula BD inhibitora (BDi) s dobrim svojstvima lijekova (poput propusnosti stanica). Ti mali molekuli blokiraju vezanje BD-a na ćelijske mete. Rano otkriće BDi temeljilo se na fenotipskom testiranju zasnovanom na ćeliji, a trenutno je više usredotočeno na fragmentirane metode otkrivanja liganda.
S kemijskog i strukturalnog aspekta, BDi lijekovi su atraktivni. Najmanje 24 BDi ušla su u klinička ispitivanja za indikacije poput raka, dijabetesa tipa 2, kardiovaskularne bolesti i bolesti koronarnih arterija, a ovo se polje pojavilo i u prošloj deceniji. Većina lijekova stiže tek u ranoj kliničkoj fazi, u zemlji. Na tržištu nema takvih lijekova. Za domaće kompanije koje se bave razvojem inovativnih lijekova, domen broma (BD) idealan je cilj za inovativnu primjenu lijekova.
BET je vrlo važna klasa u BD-u, koja se naziva bromodomena i terminalni ekstradomena. Karakteriziraju ga dva sačuvana bromodomena (BDI i BDII) na N-terminusu i ET (ekstraterminalna) domena na C-terminusu. Porodicu čine četiri člana, BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT. U ranim fazama staničnog istraživanja, BET inhibitori (BETi) pokazali su duboke biološke efekte.
S obzirom na predkliničku aktivnost BETi-a i njegove veze s ključnim regulatornim mrežama za transkripciju raka, provedeno je niz kliničkih ispitivanja koja su usmjerena na indikacije o karcinomu. Divovi uključujući MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ itd. Počeli su postavljati. Pogledajte tabelu ispod.
BETi u kliničkoj fazi mimetik je acetiliranog lizina, a heterociklički kostur u strukturi zauzima džep BD. Mnogi kandidati za lijekove sadrže strukture slične azaindolu / diazepinu, uključujući MK-8628 ili OTX-015 (Merck i Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) i RO6870810 (Roche), dok drugi spojevi predstavljaju više raznolika struktura. Nova generacija BETi selektivno cilja BDI ili BDII i bolje se podnosi.
BDII bromodomena je vrlo očuvana među članovima BET porodice (> 70% homologija). Reprezentativni selektivni BETi je Abbott-ov ABBV-744, koji je druga generacija inhibitora BDII sa selektivnošću. U usporedbi s BETi prve generacije s poboljšanom bioraspoloživošću i tolerancijom, trenutno je u fazi ispitivanja solidnih tumora i raka krvi u fazi I. Predklinička ispitivanja pokazala su da je ABBV-744 efikasan u dozama znatno ispod MTD, dok je neselektivni BETi efikasan u dozama bliskim MTD.
BPI-23314 je moćan, visoko selektivni mali molekul BETi odobren za klinička ispitivanja malignih hematoloških tumora (AML, NHL i MM) početkom ove godine.
U fazi I kliničke (n = 64) sa CPI-0610 za relapsiranim ili vatrostalnim limfomom, najčešći TEAE su trombocitopenija, umor, mučnina, gubitak apetita i anemija. Međutim, trombocitopenija je reverzibilna i nema kumulativni efekat. Pet pacijenata postiglo je OR, uključujući 2 CR i 3 PR, a 5 bolesnika je produljilo SD (> 6 mjeseci), što ukazuje da je CPI-0610 dobro podnošen i klinički aktivan u uznapredovalom limfomu.
BETi može blokirati proizvodnju makrofaga citokina i preokrenuti septički šok kod miševa. Daljnja ispitivanja su izvijestila o opsežnom protuupalnom djelovanju različitih BETis. Pored upalnih bolesti, BETi takođe smanjuje oštećenje srca kod miševa sa zatajenjem srca reguliranjem transkripcijskih procesa kardiomiocita i tako ima potencijal za široku upotrebu kod upalnih bolesti.
Apabetalon (poznat i kao RVX-208 / RVX-000222) razvijen je u kompaniji Resverlogix, Kanada. U 2017. godini Hai Purui povećao je svoje ulaganje u Resverlogix za približno 460 milijuna RMB i stekao ekskluzivno tržišno licenčno pravo za svoj patentirani proizvod RVX-208 u Kini, Hong Kongu, Makauu i Tajvanu.
Lijek je trenutno u fazi kliničkih ispitivanja faze III na pacijentima sa dijabetesom tipa 2 koji su pod visokim rizikom za kardiovaskularne bolesti, a primarna krajnja točka je smanjenje glavnih kardiovaskularnih nuspojava.
U fazi II, RVX-208 smanjuje obilje različitih vaskularnih upalnih posrednika u plazmi bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, uključujući adhezijske molekule, citokine i metaloproteinaze, čime potencijalno smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti.
Predklinička i rana klinička ispitivanja pokazala su da RVX-208 blagotvorno utječe na nivo apolipoproteina i HDL-a, metabolizam glukoze, transport kolesterola, vaskularnu upalu, koagulaciju i kaskade komplementa. Iako i drugi BETi imaju neke iste farmakološke učinke, različitost djelovanja RVX-208 nije primijećena kod drugih BETi. Suprotno tome, RVX-208 ima najmanji utjecaj na ostale ključne stanice za transkripciju karcinoma BETi.
S obzirom na usku povezanost s bolešću, najperspektivniji ciljevi koji nisu BETBD su transkripcijski koaktivatori CREBBP i EP300. Povezanost CREBBP-a i EP300 s karcinomom i drugim bolestima dokazana je eksperimentima sekvenciranja mišića i mišjih eksperimenata.
Selektivna inhibicija bromodomena CREBBP i EP300 proizvodi ograničene efekte transkripcije i proliferacije. Ova niža aktivnost CREBBP i EP300BDi u odnosu na BETi može zapravo biti korisna za klinički razvoj, doprinoseći povećanoj toleranciji i definitivnoj identifikaciji pacijenta. Ova grupa pogoduje učinkovitosti u ranoj kliničkoj praksi. CellCentric je pokrenuo klinička ispitivanja faze I / IIa kako bi proučio ulogu CCS1477 u metastatskom karcinomu prostate i drugim čvrstim tumorima, čime je CREBBPEP300 drugi klinički dostupan cilj BD. Selektivnost CCS1477 za CREBBP i EP300 je 170 puta veća od BRD4.
U literaturi je rečeno da neki inhibitori kinaze imaju i BD domenu.
LY294002 je selektivni i reverzibilni PI3K inhibitor (IC50 500nM ~ 973nM), dok inhibira BRD2, BRD3 i BRD4 domene BET proteina (IC50 1-2 μM).
Predlijek SF1126 iz LY294002 korišten je u kliničkim studijama faze I, a farmakološki eksperimenti pokazali su da on smanjuje fosfo-S6 kinazu i smanjuje tumore. Klinička ispitivanja istražuju upotrebu pojedinačne doze SF1126 kod različitih solidnih tumora. Pored toga, multikinazni inhibitor sorafenib je djelotvoran u kombinaciji sa SF1126 u pretkliničkom životinjskom modelu hepatocelularnog karcinoma, podržavajući planirano kliničko ispitivanje faze II.
